Degradación selectiva de proteínas
La degradación proteica dirigida (TPD) es una novedosa estrategia de descubrimiento de fármacos que elimina las proteínas problemáticas de las células al aprovechar los procesos de degradación celular mediante moléculas pequeñas. Uno de estos procesos es la vía de la ubiquitina-proteasoma, un mecanismo intracelular de control de calidad que utiliza ligasas de ubiquitina E3 y proteínas asociadas para localizar proteínas dañadas o mal plegadas y someterlas a degradación a través del proteasoma o «contenedor de basura celular». Las quimeras dirigidas a la proteólisis (degradadores PROTAC®) son moléculas heterobifuncionales que contienen una «cabeza de guerra» dirigida contra la diana de la enfermedad y un ligando de la ligasa E3 unidos entre sí por un enlazador.
Cuando se añaden a las células, reclutan a la proteína diana hacia la ligasa E3, «secuestrando» la vía de degradación nativa para eliminar la diana de la enfermedad. Este enfoque de silenciamiento proteico produce fenotipos que se han denominado el equivalente químico de CRISPR, pero con el control que ofrecen las moléculas pequeñas.
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La degradación de una diana mediada por PROTAC® ofrece numerosas ventajas frente a la inhibición tradicional basada en la ocupación por parte de moléculas pequeñas. Los degradadores desarrollados a partir de compuestos iniciales, «cabezas de munición» o inhibidores muestran mejores respuestas celulares y una mayor selectividad hacia la diana. Dado que el degradador no se elimina junto con la diana, se recicla y actúa de forma catalítica a dosis más bajas. Por último, en los casos en que alrededor del 80 % de las proteínas diana se han considerado intratables para las moléculas pequeñas tradicionales debido a la falta de cavidades de unión definidas o sitios activos («no farmacológicas»), se han desarrollado con éxito degradadores a partir de compuestos de baja afinidad, gracias a su capacidad para reclutar diversas dianas hacia una ligasa E3. Debido en parte a estas razones, los degradadores de proteínas se han identificado como nuevas modalidades en el descubrimiento de fármacos y tienen un futuro prometedor como herramientas de investigación.
Dado que los degradadores de proteínas interactúan simultáneamente tanto con una proteína diana como con una ligasa E3, su diseño no es trivial. A menudo se adopta un enfoque modular para generar bibliotecas PROTAC® con el fin de cribar la degradación de las proteínas diana. Para ello, se sintetizan permutaciones estratégicas de ligandos E3, «cabezas de misil» diana y enlaces, prestando cada vez más atención a las propiedades de los enlaces y a los vectores de salida. Se analiza cada miembro de la biblioteca de degradadores específicos de la diana para determinar la reducción de la diana en las células, lo que proporciona pistas para una mayor optimización y caracterización.
PROTAC® es una marca registrada de Arvinas Operations, Inc., y se utiliza bajo licencia.
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