Prevenir la agregación de proteínas en las formulaciones biofarmacéuticas

La estructura de las biomoléculas, como los anticuerpos monoclonales y otras proteínas o péptidos, es de gran importancia para su efecto terapéutico. En determinadas condiciones, las biomoléculas son muy susceptibles a la agregación y al desdoblamiento, lo que conlleva una reducción de la estabilidad y una pérdida de funcionalidad. Las temperaturas elevadas, el estrés mecánico durante la fabricación y el transporte, las condiciones extremas de pH y las altas concentraciones de proteínas pueden provocar el desdoblamiento parcial de las proteínas, lo que da lugar a la autoasociación y a la formación de agregados que comprometen la actividad terapéutica y la seguridad del paciente.

Para mejorar la estabilidad de las biomoléculas, es fundamental garantizar unas condiciones óptimas de formulación y del entorno, como un pH óptimo, evitando temperaturas extremas y minimizando la tensión de cizallamiento. El uso de excipientes estabilizadores, como azúcares, polioles y aminoácidos, puede proteger contra el estrés térmico y mecánico, reduciendo el riesgo de agregación de proteínas durante la fabricación, el almacenamiento y la administración.

Los azúcares y los alcoholes de azúcar (por ejemplo, sacarosa, trehalosa, mio-inositol, manitol) se utilizan habitualmente como estabilizadores en formulaciones líquidas o durante la liofilización. Durante la liofilización, forman una matriz vítrea que sustituye al agua en los enlaces de hidrógeno, lo que permite mantener la estructura nativa de la proteína. En solución, desplazan el equilibrio hacia el estado nativo plegado de la proteína, ya sea reforzando la capa de hidratación o uniéndose a la proteína desplegada. Lee nuestro caso práctico.

Las proteínas pueden formar una película en interfaces hidrofóbicas, que es susceptible de romperse (por ejemplo, debido a tensiones mecánicas como la agitación del vial) y de sufrir una posterior agregación. Los tensioactivos, como los polisorbatos y los poloxámeros, estabilizan las proteínas al impedir su adsorción a estas superficies y al unirse a los sitios hidrofóbicos de la molécula proteica. Esto mantiene la proteína en solución y reduce su susceptibilidad a las tensiones mecánicas. Obtén más información en nuestro caso práctico.

Los aminoácidos pueden desempeñar múltiples funciones en las formulaciones biofarmacéuticas, actuando como estabilizadores, agentes tampón y antioxidantes. Ayudan a mantener la estructura nativa de la proteína y pueden solubilizar la biomolécula. Entre los aminoácidos conocidos por sus efectos estabilizadores se encuentran la glicina, la arginina, la histidina y el derivado del aminoácido N-acetil-DL-triptófano.