Dégradation ciblée des protéines

La dégradation d’une cible médiée ^par PROTAC^® offre de nombreux avantages par rapport à l’inhibition traditionnelle par de petites molécules, basée sur l’occupation des sites de liaison. Les dégradateurs développés à partir de composés précurseurs, de « warheads » ou d’inhibiteurs présentent des réponses cellulaires et une sélectivité vis-à-vis de la cible améliorées. Comme le dégradateur n’est pas éliminé en même temps que la cible, il est recyclé et agit de manière catalytique à des doses plus faibles. Enfin, alors qu’environ 80 % des cibles protéiques ont été jugées intraitables par les petites molécules traditionnelles en raison de l’absence de cavités de liaison ou de sites actifs définis (« undruggables »), des molécules à faible affinité ont pu être transformées avec succès en dégradateurs efficaces grâce à leur capacité à recruter diverses cibles vers une ligase E3. C’est en partie pour ces raisons que les dégradateurs de protéines ont été identifiés comme de nouvelles modalités dans la découverte de médicaments et qu’ils offrent un avenir prometteur en tant qu’outils de recherche.

Comme les dégradateurs de protéines interagissent simultanément avec une protéine cible et une ligase E3, leur conception n’est pas anodine. Une approche modulaire est souvent adoptée pour générer des bibliothèques PROTAC^® afin de cribler la dégradation des protéines cibles. Pour ce faire, des permutations stratégiques de ligands E3, de « têtes de fusée » cibles et de liaisons sont synthétisées, en accordant une attention croissante aux propriétés des liaisons et aux vecteurs de sortie. Chaque élément de la bibliothèque de dégradateurs spécifiques à une cible est analysé pour évaluer la déplétion de la cible dans les cellules, fournissant ainsi des pistes pour une optimisation et une caractérisation plus poussées.

PROTAC^® est une marque déposée d’Arvinas Operations, Inc., et est utilisée sous licence.