Détection et élimination des agrégats
Les produits biologiques tels que les anticorps monoclonaux (mAbs) sont sujets à l'agrégation protéique au cours de leur fabrication. Cette agrégation pose des difficultés dans l'environnement de production et affecte l'efficacité des opérations de purification. Plus important encore, elle peut soulever des problèmes de sécurité des médicaments pour les patients ; des taux élevés d’agrégats peuvent surstimuler le système immunitaire du patient, entraînant des réactions indésirables. Pour ces raisons, le taux d’agrégats dans les médicaments est considéré comme un attribut de qualité critique, et le contrôle des agrégats tout au long des processus en amont et en aval constitue un domaine prioritaire pour les fabricants de produits biologiques.
Les agrégats se forment par l’association de plusieurs molécules protéiques (multimères) liées entre elles de manière permanente ou réversible. Ils peuvent comporter aussi peu que deux molécules protéiques associées, voire un grand nombre.
Le contrôle des agrégats commence par la sélection des clones en amont et se poursuit en aval par un contrôle rigoureux de l'élution issue de la chromatographie de capture et de l'incubation lors des étapes d'inactivation virale à faible pH. Des excipients et des stabilisants peuvent être utilisés pour minimiser la formation d’agrégats, tandis que des étapes chromatographiques en aval permettent d’éliminer efficacement ces derniers. L’efficacité de certaines opérations en aval, telles que la filtration virale, peut être considérablement affectée par la présence d’agrégats ; c’est pourquoi on recourt souvent à une préfiltration par adsorption afin de minimiser la variabilité d’un lot à l’autre et d’améliorer la robustesse du procédé.
Les approches visant à minimiser la formation d’agrégats comprennent :
- Manipulation des molécules et des lignées cellulaires
- Sélection rigoureuse des consommables de procédé et des excipients
- L’optimisation et le contrôle des paramètres de procédé
La réduction des agrégats améliore l’efficacité du procédé, à une époque où la flexibilité et la rapidité de mise sur le marché revêtent une importance croissante.
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Flux de travail
En amont
Le processus en amont commence par le développement de la lignée cellulaire et comprend toutes les étapes jusqu'à la récolte des cellules, dans le but d'augmenter les densités cellulaires et les titres du produit afin d'optimiser la production d'anticorps
monoclonaux.
En aval
De la récolte des cellules jusqu'au remplissage final des flacons, les bioprocédés en aval sont entièrement axés sur la purification, tout en contrôlant la charge microbienne et en garantissant la sécurité virale, afin d'assurer aux patients la sécurité des
médicaments.
Filtration finale et mise en bouteille
Le conditionnement final des médicaments doit répondre à des exigences strictes en matière de stérilité, d'intégrité, de propreté, de sécurité opérationnelle et d'efficacité.
Sécurité virale
Fondée sur les principes de « prévention, détection et élimination », la sécurité virale associe l'analyse des risques à une sélection rigoureuse des matières premières, à des tests approfondis de ces dernières et des produits intermédiaires, ainsi qu'à la mise en œuvre de mesures de réduction virale au cours des étapes de transformation en aval.
Maîtrise de la charge microbienne
Tous les procédés de production d'anticorps monoclonaux présentent un risque de contamination microbienne, ce qui nécessite une conception des procédés intégrant des stratégies de contrôle visant à atténuer ce risque, ainsi qu'une surveillance de la charge microbienne afin de garantir le contrôle des procédés.