Calibración, cualificación y validación

Materiales de referencia certificados para la calibración y la validación de métodos

Los materiales de referencia son sustancias o materiales con propiedades establecidas que se utilizan, por ejemplo, para la calibración, la validación de métodos y el control de calidad en el análisis químico. El uso previsto varía en función de los grados de calidad de los materiales de referencia, tal y como se muestra a continuación. Estos garantizan la precisión y la fiabilidad de las mediciones al proporcionar un patrón con el que comparar otros materiales. Además, el uso de materiales de referencia facilita la comparabilidad de los resultados de diferentes laboratorios de todo el mundo, lo que fomenta la coherencia y la confianza en los resultados analíticos. Dada la variedad de grados de calidad disponibles, seleccionar el más adecuado para una aplicación específica puede resultar complicado. El objetivo de este artículo es orientarle a la hora de determinar el grado de calidad más adecuado para sus necesidades.

Para la fabricación de materiales de referencia deben seguirse requisitos y procedimientos estrictos, ya que difieren de los reactivos de laboratorio estándar en cuanto a la certificación y la trazabilidad de los datos. Estos requisitos se definen en la norma ISO 17034 y en las normas ISO relacionadas para los productores de materiales de referencia.

En función de los requisitos del método o de la disponibilidad del producto, los materiales de referencia se utilizan habitualmente en tres formatos diferentes: puro, en solución o en matriz.

Los materiales de referencia desempeñan un papel esencial en los flujos de trabajo analíticos. Son necesarios para diversas técnicas analíticas, como la cromatografía, la espectroscopia y las mediciones de propiedades físicas, y se utilizan en todos los sectores analíticos, tales como el farmacéutico, los ensayos clínicos, la vigilancia medioambiental, el sector de la alimentación y las bebidas, y el cosmético.

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Grados de calidad de los materiales de referencia y sus características

Existen diferencias clave entre las definiciones de materiales de referencia según la ISO y las establecidas por los organismos reguladores de la industria farmacéutica. Para ilustrar estas distinciones, presentamos dos pirámides jerárquicas paralelas que representan los grados de calidad de los materiales de referencia. Los grados de calidad de la ISO se ajustan al Sistema Internacional de Unidades (SI), mientras que los grados de calidad farmacéuticos se basan en definiciones específicas del sector farmacéutico descritas en las diferentes farmacopeas. Esta visualización pone de relieve los marcos únicos que emplea cada sistema para garantizar la calidad y la fiabilidad de los materiales de referencia en sus respectivos contextos.

Choosing the Correct Reference Material for your Testing Purpose

Figure 1.Quality hierarchy structure for Reference Materials and pharmaceutical standards

Norma nacional de metrología (p. ej., NIST, JRC, NMI Australia)
Norma de farmacopea (p. ej., USP, EP, BP, JP, IP)

Emitido por un organismo autorizado
Se considera que ofrece el máximo nivel de precisión y trazabilidad

Material de referencia certificado (CRM) (ISO 17034, 17025)

Se considera que ofrece el máximo nivel de precisión, incertidumbre y trazabilidad respecto a una unidad de medida del SI
Fabricado por un productor de materiales de referencia acreditado

Material de referencia (RM) (ISO 17034)

Cumple los requisitos de la norma ISO, que son menos exigentes que los aplicables a los CRM
Fabricado por un productor de materiales de referencia acreditado

Estándar analítico (ISO 9001)

Certificado de análisis disponible
El nivel de certificación varía

Grado de reactivo / Sustancia química para investigación

Puede incluir un certificado de análisis
No están caracterizados para su uso como materiales de referencia

Las principales características que describen y diferencian los distintos grados de calidad son la trazabilidad, la estabilidad, la homogeneidad y la incertidumbre de medición. Estas se analizarán con más detalle a continuación.

Trazabilidad

Un concepto fundamental para comprender los materiales de referencia es la trazabilidad metrológica. Esto significa que el valor de un material es trazable hasta una unidad básica universalmente aceptada a través de una cadena ininterrumpida de mediciones.

Los materiales de referencia certificados (MRC) deben ser trazables al Sistema Internacional (SI). Pueden ser fabricados por institutos de metrología o por productores comerciales de materiales de referencia que cuenten con la acreditación ISO 17034. Cabe señalar que, para los grados de calidad inferiores de la figura 1 (a la izquierda), es decir, el material de referencia (MR) y el patrón analítico, la trazabilidad metrológica no es un requisito obligatorio.

En el control de calidad farmacéutico, deben utilizarse patrones primarios específicos de las farmacopeas (por ejemplo, USP, EP, BP, etc.). Como alternativa, también se aceptan patrones secundarios o de trabajo que sean trazables a los patrones primarios correspondientes de la farmacopea. Aunque la trazabilidad al SI no es un requisito, los patrones primarios o secundarios de las farmacopeas solo deben utilizarse para los métodos de las monografías a los que están destinados, tal y como se define en la farmacopea.

Homogeneidad

La homogeneidad es una propiedad fundamental de los materiales de referencia (MR) que garantiza la consistencia en todas las unidades del material. De acuerdo con la norma ISO 17034, los productores de materiales de referencia deben especificar criterios de aceptación y evaluar la homogeneidad de sus materiales. Esto incluye procedimientos de muestreo adecuados para evaluar la homogeneidad. Un material de referencia homogéneo permite a los usuarios obtener resultados fiables y comparables independientemente de la unidad que utilicen, lo cual es esencial para el control de calidad y la validación de métodos.

Estabilidad

La estabilidad es otra característica crucial de los materiales de referencia. Garantizar la estabilidad significa que las propiedades del material de referencia se mantienen constantes a lo largo del tiempo dentro de los límites especificados. Esto es vital porque los usuarios deben poder confiar en que los valores certificados del MR siguen siendo válidos durante toda su vida útil. Normalmente, esto se garantiza mediante el seguimiento de muestras a diferentes temperaturas (ensayo de estrés acelerado, ensayo de estabilidad en tiempo real).

Incertidumbres de medición

Comprender y cuantificar las incertidumbres es fundamental en la producción y el uso de materiales de referencia certificados (MRC). Los productores de materiales de referencia deben establecer presupuestos de incertidumbre y estimar las incertidumbres de los valores certificados. Esto es crucial porque toda medición conlleva cierto grado de incertidumbre, y los usuarios del material de referencia necesitan conocer el intervalo en el que es probable que se sitúe el valor verdadero.

Deben tenerse en cuenta todos los factores que contribuyen a la incertidumbre global, lo cual puede representarse en el denominado diagrama de espina de pescado o diagrama de Ishikawa.

Las incertidumbres debidamente evaluadas y comunicadas permiten a los usuarios tomar decisiones fundamentadas sobre la idoneidad del material de referencia para su aplicación específica.

Al abordar estos cuatro aspectos clave —trazabilidad, homogeneidad, estabilidad e incertidumbres—, los productores de materiales de referencia garantizan la calidad y la fiabilidad de sus productos, lo que a su vez permite realizar mediciones precisas y comparables en diversos campos de la ciencia y la industria.

La tabla siguiente muestra los diferentes grados de calidad de los materiales de referencia y sus requisitos con respecto a los parámetros que acabamos de describir. Como se ha mencionado anteriormente, los materiales de referencia certificados (MRC) deben ser trazables al SI y los valores deben indicarse con una incertidumbre; además, deben evaluarse la estabilidad y la homogeneidad. Los requisitos para el grado de calidad RM (material de referencia) son menos exigentes, ya que la trazabilidad metrológica y la incertidumbre no son obligatorias. Lo mismo ocurre con los patrones analíticos, aunque las pruebas de estabilidad y homogeneidad son opcionales.

En el caso de los patrones primarios farmacéuticos, los valores también se indican sin incertidumbre y no son trazables al SI.

Cabe destacar que nuestros productos PHR son trazables no solo al lote actual de uno o más patrones primarios de la farmacopea, sino que también incluyen un valor certificado trazable al SI. Por lo tanto, estos productos son también materiales de referencia certificados, además de patrones secundarios farmacéuticos, y pueden utilizarse tanto en el contexto de la ISO como en el de la farmacopea.

Selección de materiales de referencia en función del objetivo de los ensayos

La selección del material de referencia adecuado reviste una importancia fundamental para la aplicación analítica de un laboratorio, ya que la precisión de los resultados depende directamente de la calidad de la referencia utilizada. La elección del material de referencia depende de la tarea específica que se vaya a realizar.

Para la cualificación y calibración de instrumentos, es necesario establecer y mantener la trazabilidad. El material de referencia seleccionado desempeña un papel clave a la hora de ayudar al laboratorio a lograrlo.

En los ensayos rutinarios de idoneidad del sistema, es importante elegir un material de referencia que sea práctico, fácil de usar, fiable y rentable para el uso diario.

En la validación de métodos, el uso de materiales de referencia de alta exactitud y precisión es esencial para demostrar que el método del laboratorio es adecuado para su finalidad.

A efectos de confirmación de identidad y cribado, entre los atributos clave de los materiales de referencia se incluyen una autenticidad demostrada y una identidad bien establecida.

En aplicaciones que impliquen cuantificación, ensayos o evaluaciones de estabilidad, se requieren materiales de referencia certificados (MRC) estables y precisos.

La selección de materiales de referencia adecuados para cada fin puede depender de varios factores, como los requisitos normativos, la disponibilidad, el tipo de aplicación analítica, el nivel de precisión y la matriz de la muestra.

Información adicional: Documentos clave de la ISO para los productores de materiales de referencia (RMP)

A continuación se ofrece una visión general de los documentos ISO pertinentes que describen los procedimientos que deben o pueden seguir los productores de materiales de referencia acreditados según la norma ISO 17034. Nuestra empresa cuenta con la acreditación ISO 17034 en tres centros de fabricación repartidos por todo el mundo.

ISO 17034: Requisitos generales para la competencia de los productores de materiales de referencia

Objetivo: Se trata del principal documento normativo que especifica los requisitos generales relativos a la competencia y al funcionamiento coherente de los RMP.
Ámbito de aplicación: Abarca todos los tipos de materiales de referencia (MR), incluidos los materiales de referencia certificados (MRC).
Ventajas: La aplicación de la norma ISO 17034 demuestra el compromiso del productor con la calidad, la precisión y la coherencia, lo que refuerza la confianza de los usuarios y cumple con los requisitos reglamentarios. La norma 17034 es obligatoria para la acreditación; las demás no son obligatorias, pero ayudan a los productores de materiales de referencia a cumplir con la norma ISO 17034.

Guía ISO 30 - Materiales de referencia — Términos y definiciones seleccionados

Objetivo: Esta guía proporciona definiciones y terminología esenciales para los materiales de referencia y sus conceptos asociados, garantizando una comunicación clara y coherente en este ámbito.

ISO 33401:2024 (anteriormente Guía ISO 31) — Materiales de referencia — Contenido de los certificados, etiquetas y documentación adjunta

Objetivo: Este documento describe la información que debe figurar en los certificados y las etiquetas de los materiales de referencia. De este modo se garantiza que se facilite información completa y normalizada sobre las propiedades y el uso previsto de los materiales de referencia.

ISO 33403:2024 (anteriormente Guía ISO 33) — Materiales de referencia: requisitos y recomendaciones para su uso

Objetivo: Este documento describe las buenas prácticas en el uso de materiales de referencia (MR), y de los materiales de referencia certificados (MRC) en particular, en procesos de medición, incluyendo la evaluación de la precisión y la exactitud de los métodos de medición; el control de calidad; la asignación de valores a los materiales; la calibración y el establecimiento de escalas convencionales.

ISO 33405:2024 (anteriormente Guía ISO 35) — Materiales de referencia — Enfoques para la caracterización y la evaluación de la homogeneidad y la estabilidad

Objetivo: Esta guía proporciona un marco para los procesos relacionados con la certificación de materiales de referencia, incluidos los principios para la caracterización, la evaluación de la homogeneidad y la estabilidad, así como los principios estadísticos utilizados para asignar valores certificados e incertidumbres.

ISO 33406:2024 Enfoques para la producción de materiales de referencia con propiedades cualitativas

Objetivo: Este documento proporciona conceptos sobre los siguientes aspectos de la producción de materiales de referencia (MR): la evaluación de la homogeneidad; la evaluación de la estabilidad y la gestión de los riesgos asociados a posibles problemas de estabilidad relacionados con las propiedades de interés; la caracterización y la asignación de valores a las propiedades de un MR; la evaluación de la incertidumbre de los valores certificados; y el establecimiento de la trazabilidad metrológica de los valores certificados.