수중에서 지속 가능한 α-아릴화 반응을 위한 치환 아다만틸 포스피노페로센(AdQPhos) 및 전촉매

초록

새로운 폴리아릴화 아담틸포스피노페로센(AdQPhos) 및 그 Pd 전촉매를 우수한 수율과 순도로 다량(수 그램 규모) 합성하였다. 이 촉매 시스템은 팔라듐 촉매 α-아릴화 반응에 대해 탁월한 활성과 선택성을 보여주었으며, 니트로알칸, 니트릴, 아미드, 에스터, 케톤 등 광범위한 친핵체를 수용하였다. 기존 최첨단 촉매들과 비교했을 때, 본 시스템은 상기 모든 변환 반응에서 우수한 성능을 보였다. 또한 미셀 촉매를 통합함으로써, 이러한 촉매들은 1,4-다이옥산(D201863)이나 NMP(M79603)와 같은 유해 용매의 필요성을 줄이면서 온화한 수성 조건 하에서 카르바니온 매개 C-C 결합을 가능하게 했다. 특히, 본 연구는 수성 조건에서 환상 아미드를 포함한 α-아릴화 반응에 대한 최초의 보고이기도 하다. 흥미롭게도, 에스테르의 α-아릴화 반응은 Zn-에놀레이트(레퍼로모스키 시약)를 사용하지 않고도 원활하게 진행되어, 이러한 반응과 관련된 단계 효율성 문제를 해결하였습니다. 또한, AdQPhos 기반 촉매 시스템을 통해 핵ophile로서의3o 에놀레이트를 이용한 도전적인 α-아릴화 반응을 통해4o 탄소 중심을 합성하는 것도 입증되었습니다. 펜타그램 규모의 예시를 통해 이 반응의 확장성을 보여주었습니다.

섹션 개요

• 서론
• 결과 및 논의
• 응용 연구
• 확장성 및 지속 가능성 점수
• 결론
• 관련 제품

서론

팔라듐 촉매 α-아릴화 반응은 주로 고도로 기능화된 분자 간 C-C 결합을 형성할 수 있는 능력 덕분에 중요한 반응 유형으로 부상했습니다.1–8 이러한 변환은 API,2,3 천연물,4,5 및 농약의 합성에 매우 관련이 있습니다.6 메커니즘적으로, 이러한 반응은 전통적인 Pd(0)/Pd(II) 사이클을 통해 진행되며, 여기서 전이 금속화 친핵체는 일반적으로 에놀레이트에서 파생됩니다.9 이 접근법은 기존 다단계 고리화 전략이나 가혹한 조건에서 수행되는SNAr 반응에 비해 α-아릴화 카르보닐 화합물을 얻는 간편하고 편리한 경로를 제공한다.10,11 이 반응의 1세대변형들은 미리 형성된에놀레이트12,13 또는 Zn 시약(Reformatsky 시약)14을 친핵체로 사용했다. 이 접근법은 단계 효율이 매우 낮았고, 특히 규모 확대 과정에서 상당한 운영상의 어려움을 야기했습니다. 이러한 문제점들을 극복하기 위해,Buchwald15와Hartwig16의 독립적인 연구에서 각각의 카르보닐 화합물로부터 생성된 인 situ 에놀레이트의 활용이 소개되었습니다. 그 이후로, 알데하이드,17 아미드,18 에스터,18–20 산,21 산염화물,22 니트로알칸,23 니트릴,24 등 다양한 에놀레이트 전구체의 범위를 포함하여 해당 분야는 크게 확장되었습니다.9 공정 화학자들은 다양한 API 및 농약의 합성을 위해 이 기술을 대규모로 탐구해 왔습니다.2,3

카르보닐 화합물의 팔라듐 촉매 α-아릴화 반응에서 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 몇 가지 핵심 과제가 남아 있습니다(그림 1). 주요 한계는 광범위한 친핵체를 효율적으로 수용할 수 있는 일반적이고 다용도적인 리간드/촉매 시스템의 부재입니다. 이는 화학자들이 원하는 각 변환에 최적의 리간드/촉매 시스템을 식별하는 데 상당한 시간과 자원을 투입해야 하므로 전체 공정 효율에 상당한 영향을 미칩니다. 또한, 3차 탄소 중심의 친핵체를 포함하는 α-아릴화 반응은 이 계열에서 여전히 제대로 수용되지 못하고 있다.23 이는 주로 전통적인 촉매 시스템이 입체적으로 까다로운 친핵체의 전이 금속화 또는 Pd-중심으로부터 결합 파트너의 환원적 탈리를 촉진할 수 없기 때문이다.24,25 결과적으로, 이러한 반응은 종종 진행을 위해 높은 온도나 정교한 리간드/전촉매를 필요로 한다.26 기질 및 촉매의 한계 외에도, 확장성은 여전히 주요 관심사로 남아 있으며, 보고된 많은 프로토콜이 준비적 또는 산업적 조건에서 재현하기 어려운 것으로 입증되었습니다. 더욱이, 일반적인 반응 조건은 디옥산, NMP, 벤젠과 같은 무수 위험 유기 용매의 사용에 크게 의존합니다. 결과적으로 발생하는 환경 및 안전 문제와 더불어 점점 더 엄격해지는 글로벌 규제는 대량 화학 생산을 위한 이 방법론의 광범위한 채택에 부정적인 영향을 미칩니다.

특히 현대 지속가능 화학 관행은 이러한 유해 용매들이 전체 폐기물 발생과 오염의 주요 원인임을 확인했습니다. 제약 산업 관점에서 보면, 원료의약품(API) 합성에 사용되는 질량의 약 85%가 용매 소비와 연관되어 있습니다.27 또한, 이러한 용매 중 상당수는 근로자에게 상당한 건강 위험을 초래하기도 합니다.28 예를 들어, NMP(M79603)와 DMF(D158550)는 인체 생식 기관에 매우 유독한 것으로 보고되고 있습니다.28 이러한 이유로, 다양한 환경 기관들은 매우 필요한 경우가 아닌 한 이들의 사용을 제한하기 위해 더 강력한 규제 법안을 마련하고 있습니다. 이로 인해 화학자들은 더 친환경적인 대안을 모색해야 합니다.29,30 이 분야에서 널리 채택된 접근법은 자연의 방식을 따라 물을 주 반응 매질로 활용하는 것입니다.31,32 지난 20년간 주로 미셀 촉매 작용을 통해 물을 주 반응 매질로 사용하는 분야에서 진전이 이루어졌습니다.33,34 이러한 미셀은 대량 매질 내에서 "나노 반응기" 역할을 하여, 더 온화한 수성 조건 하에서 다양한 합성 변환을 촉진합니다.33,35 Lipshutz,36,37 Handa,38,39 Gallou,40,41 Kobayashi,42 및 기타 연구자들43,44의 선구적인 기여는 이 분야를 크게발전시켰습니다. 농약 및 제약 산업에서 이 기술의 채택이 증가하는 것은 지속 가능성과 녹색 화학 측면에서 그 중요성을 반영한다.45,46

따라서 우리의 목표는 지속가능성과 안전성 향상을 위해 더 온화한 조건에서 팔라듐 촉매 α-아릴화 반응의 용매로 물을 활용하는 것이다. 개념적으로, 카르바니온 또는 유사한 중간체들이 수성 조건에서 불안정하기 때문에 물을 반응 매질로 사용하는 것은 이러한 변환에 이상적이지 않다. Handa와 Lipshutz 연구팀의 최근 독립적인 보고서에 따르면, 미셀의 "차폐 효과"가 수성 조건에서 이러한 민감한 중간체의 수명을 연장하고 원하는 변환을 효과적으로 가능하게 할 수 있음이 입증되었습니다.47–50 이는 니트로알칸,49 페닐 아세토니트릴,47 및 케톤의 α-아릴화 반응에서 입증되었다.50 이러한 보고서를 면밀히 평가한 결과, 각 α-아릴화 반응에서 이상적인 리간드/촉매 시스템을 확인하기 위해 철저하고 시간이 많이 소요되는 스크리닝 연구가 수행되었음이 드러났다. 예를 들어, Colacot 등이 개발한 양이온 복합체 t-BuXPhosPd(crotyl)OTf51이 니트로알칸의 α-아릴화에서 가장 효과적인 촉매로 입증된 반면, 동일한 그룹이 개발한 XPhosPd(crotyl)Cl은 니트릴의 α-아릴화 반응을 위한 "나노촉매 전구체"로 사용되었으며,51 공기 민감도가 매우 높은 [PdP(t-Bu)_₃Br]_₂는케톤의 α-아릴화 반응에서 가장 활성 높은 촉매로_{결론지어졌다}.50 이러한 사례들은 앞서 논의된 첫 번째 과제인 "이러한 반응들에 대한 다목적 리간드/촉매 시스템의 부재"를 보여준다. 따라서 모든 종류의 α-아릴화 반응에 대해 더 온화한 조건에서 광범위한 친핵체를 수용할 수 있는 일반적인 리간드를 개발하는 것이 중요합니다. 비록 모든 시스템에 적용 가능한 보편적 촉매는 존재하지 않음을 인지하고 있지만, 이러한 도약은 학계뿐만 아니라 실제 응용을 위해 이 기술을 탐구하려는 합성 화학자들에게 상당한 가치를 더할 수 있습니다.

이 방향의 포괄적인 문헌 평가를 통해 이 반응들에 사용된 리간드의 진화 과정을 확인할 수 있었는데, 이는 이치치 리간드인 BINAP(481084)와 XantPhos(526460)부터 더 발전된 Buchwald의 XPhos(638064)와 RuPhos(663131),52,53 그리고 Hartwig의 QPhos(675784) 리간드까지.54,55 이 중 Hartwig의 QPhos의 치환 패턴은 주목할 만하며, 이러한 폴리아릴화 포스피노-페로센은 광범위한 크로스 커플링 반응에 대해 우수한 활성을 나타냈다.

본 연구에서는 새로운 종류의 아다만틸 포스피노 페로센(AdQPhos 936189) 및 그 팔라듐 복합체의 매우 편리하고 확장 가능한 합성법을 기술한다. 이들 화합물은 광범위한 친핵체를 수용하는 다양한 종류의 까다로운 α-아릴화 반응에서 탁월한 촉매 활성을 나타냈다. 연구는 유기 용매 및 상대적으로 낮은 Pd 부하량을 가진 친환경 수성 조건에서 수행되었다. 또한, 4차 중심을 생성하는 능력을 시험하기 위해 3차 중심의 까다로운 α-아릴화 반응에 대한 이러한 예비 촉매들을 탐구하였다. 연구 결과는 아래에 요약되어 있다.

결과 및 고찰

포스핀 리간드 합성

리간드 합성은 쉽게 구할 수 있는 출발물질인 브로모페로센(725242)의 리튬화 반응으로 시작하여_Ad2PCl(737267)로 퀴칭하는 과정으로 진행되었다(Scheme 1, Part (a)). 흥미롭게도, 리간드(1b)는 반응 혼합물로부터 침전되어 간단한 여과로 분리되었습니다. 이에 대응하는_tBu₂P리간드 합성은 용액상에서 중간체의 불안정성, 부산물 생성 및 결과적으로 정제 과정에 크로마토그래피가 일반적으로 필요하다는 점으로 인해 분리 문제가 있어 극히 번거롭습니다.54,55 공정 화학 관점에서, 우리의 접근법은 훨씬 더 공정 경제적이고 편리합니다. 특히,_Ad2P그룹의 전통적인 도입은 가혹한 팔라듐 촉매 결합조건56을 요구하거나, 특히 입체적으로 방해받는 포스핀(예: AdBrettPhos (768154) 또는 MorDalPhos (751618))을 합성할 때 계량적 또는 촉매적 양의 구리염을 필요로 한다.57,59 또한, QPhos 합성에 사용된 유사한절차54,55를 채택하여, 1a의 하단 cp 고리의 5-아릴화를 팔라듐 촉매 조건 하에서 깨끗하게 달성하여 원하는 생성물 1b를 형성하였습니다.

QPhos 합성법은 일반적으로 10몰%의 Pd 부하를 요구하는 반면,54,55 본 연구의 AdQPhos 합성에는 Pd 부하가 절반 수준(5몰%)만 필요했으며, 이는 공정 최적화가 완전히 이루어지지 않은 상태에서도 달성된 결과입니다. 또한 AdQPhos의 합성 프로토콜은 QPhos와 비교하여 크로마토그래피와 같은 번거로운 후처리 또는 정제 기술에 의존하지 않는다는 점을 강조하고자 합니다. 우리의 AdQPhos의 경우, 분석적 순도의 물질을 얻기 위해 단순한 여과 후 세척만으로 분리가 가능했습니다. 또한 공정 규모를 30g으로 확대해도 유사한 분리 수율과 우수한 순도를 유지할 수 있었습니다. 이후 Buchwald의 팔라듐 사이클 G3( 936197, 2a), G4 (936200, 2b), 산화적 첨가 복합체(G6,, 2c), Colacot의 크로틸( 936219 ) (2d)를 문헌 절차에 따라 양호한 수율에서 우수한 수율로 합성하였다(Scheme 1, Part(b)).51,61 모든 리간드와 전촉매는 NMR 분광법, 질량 분광법 및 기타 분석 방법으로 완전히 특성화되었다. 리간드 AdQPhos (1b)의 진위성은 단결정 X선 연구를 통해 추가로 확인되었다(Figure 2).

응용 연구

AdQPhos 및 그 전촉매를 확보한 후, 우리는 아미드, 에스터, 케톤, 니트릴, 니트로알칸에서 유래한 에놀레이트를 포함한 까다로운 친핵체를 아우르는 다양한 α-아릴화 반응에서의 효능 평가에 초점을 맞춘 응용 연구를 시작했다. 포괄적인 분석을 위해 각 반응 유형별로 AdQPhos 기반 예비촉매와 최신 촉매들의 상대적 성능을 비교하였다. 놀랍게도 AdQPhos 기반 예비촉매들은 모든 유형의 α-아릴화 반응에서 다른 예비촉매들의 활성을 뛰어넘는 우수한 촉매 성능을 보였다. 이 성과는 이러한 교차결합 반응을 위한 일반적인 리간드/전촉매 계열을 개발하려는 우리의 주요 목표를 달성했습니다. 또한, 이러한 반응들이 전통적인 유기 용매와 환경 친화적인 수성 미셀 조건 모두에서 우수한 작동 성능을 보여주었기에, 우리의 부차적 목표도 달성했습니다. 이와 관련된 주요 발견 사항은 다음 섹션에서 논의됩니다.

옥소인돌의 α-아릴화

환상 아미드, 특히 옥소인돌의 α-기능화는 주로 C-3 아릴화 옥소인돌의 직접 합성을 용이하게 하는 α-아릴화 방법을 통해 특히 중요합니다.62,63 이러한 구조 모티프는 항-HIV제제62 및 항종양 화합물을포함한 다양한 천연물과 의약품 표적에 널리 분포합니다.62,63 63 이러한 중요성에도 불구하고, 다른 유형의 α-아릴화 반응에 비해 이러한 팔라듐 촉매 C-3 아릴화 반응은 광범위하게 연구되지 않았다.64–66

옥소인돌에 대한 최초의 독점적 연구는 2008년 Willis와 동료들에 의해 보고되었다.64 이후 Buchwald는 XPhos 기반 촉매 시스템 개발을 통해 개선된 접근법을 보고하였다.65 의약화학자들의 상당한 관심에도 불구하고, 현재까지 이 주제에 관한 보고서는 10건 미만이다. 64–66 또한, 우리가 아는 한, 미셀 기술을 이용한 팔라듐 촉매 알킬 또는 고리형 아미드의 α-아릴화 반응에 대한 기존 문헌 보고서는 존재하지 않는다. 이를 기술적 도전 과제로 삼아, 우리는 더 온화한 수성 조건 하에서 이러한 반응을 위해 AdQPhos 기반 시스템을 탐구하기로 결정했다.

우리는4-브로모-N,N-디메틸아미노브로모벤젠(3a, 242950)을 모델 기질로, N-메틸-2-옥소인돌(3b, 466921)을 친핵체로,NaOtBu(703788)를 염기로, PS-750-M (911178)을 계면활성제로, 물을 반응 매질로 사용하여 (그림 4). TPGS-750-M (763896), Brij-30과 같은 다른 시판 계면 활성제보다 PS-750-M 미셀을 사용한 이유는 극성 아미드 에놀레이트의 용해에 중요한 내부 코어의 높은극성37에 있습니다. 비교 연구를 위해 다양한 AdQPhos Pd 전촉매, 즉 AdQPhos Pd G3 2a, AdQPhos Pd G4 2b, AdQPhos Pd G6 2c 및 AdQPhos Pd(crotyl)Cl 2d와 여러 다른 최첨단 전촉매를 사용하여 표준 반응을 수행했습니다(수율 %는 표 1 참조). 고맙게도 모든 AdQPhos 기반 전촉매(2a, 2b, 2c, 2d)는 우수한 전환율로 원활하게 원하는 생성물을 제공했습니다. 이중 아릴화 부생성물은 관찰되지 않았습니다. 팔라듐 사이클 2a와 2b는 각각 원하는 생성물(3c)의 80%와 86%를 수율했습니다(항목 1 및 2). 예상대로 산화적 첨가 복합체 2c와 크로틸 변형체 2d는 탁월한 활성을 보였으며, 원하는 생성물에 대해 99%의 전환율과 92%의 분리 수율을 나타냈다(항목 3 및 4). 이는 활성 "_L1Pd(0)"의 생성 및 소모가 용이했기 때문으로 추정된다. 반면, QPhos Pd G3 (903027) 또는 크로틸 변형체는 원하는 생성물에 대한 낮은 전환율(각각 31% 및 50%, 항목 5 및 6)을 보였다. 이는 아다만틸(Ad) 치환 P가 대응하는 t-부틸 유사체에 비해 우수한 촉매 활성을 명백히 입증한다. XPhos Pd G3(763381)과 같은 다른 최첨단 전촉매는 중간 수준의 전환율(59%, 항목 7)을 보인 반면, (dtbpf)_PdCl2 (701602) 및 DavePhos Pd G3(804959)는 유사한 조건에서 낮은 전환율(미량 및 <5%)을 나타냈다 (항목 8 및 9). 흥미롭게도, t-BuXPhos Pd G3 (762229)는 표준 조건에서 3c의 83% 수율로 더 나은 활성을 보였습니다 (항목 10). PS-750-M을 다른 비이온성 계면활성제(2 wt% TPGS-750-M 수용액)로 대체했을 때 3c로의 전환율이 39% 미만으로 낮게 나타났습니다(항목 12).

PS-750-M의 우수성은 미셀 내부 코어의 높은 극성 때문일 수 있다. 지속가능성 관점에서, 우리는 동일한 반응을 유기 용매 조건(1,4-다이옥산) 하에서 수행하였다. 2d를 촉매로 사용했을 때(항목 11) 58%의 전환율만 관찰되었으며, 이는 아미드의 α-알릴화 반응에서 AdQPhos 기반 촉매의 지속가능성 요소를 더욱 부각시킨다.

또한, 이 기술의 적용 범위를 추가로 탐구하였다(그림 5, 3c-3r). 적용 범위를 확장하는 과정에서, 우리는 촉매 2d의 활성을 지속 가능한 조건(수성 미셀)과 지속 불가능한 조건(1,4-디옥산) 모두에서 테스트할 수 있도록 보장하였다. 미셀 조건에서 자유 N-H를 포함하는 5-브로모인돌(B68607)과의 반응은 부반응 없이 목표 C-3 아릴화 생성물 3d를 67% 수율로 생성하였다. 반면 유기 용매 조건에서는 수율이 거의 절반(33%)으로 감소했는데, 이는 주로 "N" 중심에서의 원치 않는 부반응 때문이었다. 공간적으로 까다로운 2-브로모메시틸렌(B71608) 역시 친핵체 3b와 원활하게 반응하여 원하는 생성물 3e를 80% 수율로 생성하였다. 이전 사례와 유사하게, 비지속적 조건 하에서의 반응은 원하는 생성물을 46%만 생성하였다. 흥미롭게도, 3b를 입체적으로 더 까다로운 기질인 브로모-트라이-이소프로필벤젠(637939)과 반응시켰을 때 반응 수율은 여전히 우수하게 유지되었다(92%, 3g). 또한, N,N-디메틸브로모벤젠, 4-브로모모르폴리닐벤젠, 4-브로모아니솔, 4-브로모-tert-부틸벤젠과 같은 전자 풍부한 아릴 할라이드들은 이러한 조건 하에서 옥소인돌(3b)의 C3 위치에 중간에서 우수한 수율(3c-92%; 3f-81%, 3i-86%, 3j-90%). 이 반응에 대한 용매 효과를 평가하는 과정에서, 미셀 기술이 기존의 디옥산 기반 반응보다 우수한 성능을 보인다는 점이 분명해졌으며, 이는 지속 가능한 수성 미셀 조건 하에서 본 촉매 시스템의 효과성을 입증한다. 특히, 이 촉매는 까다로운 퀴놀린 기질(3k, 3l)의 원하는 교차결합을 유도하는 데 비효율적이었는데, 이는 퀴놀린 결합에 의한 촉매 비활성화가 알려진 사실 때문으로 추정된다. 마찬가지로, 노출된 옥소인돌은 상당량의 뚜렷한 부생성물(3m, 3n)이 형성되기 때문에 현재 조건과 호환되지 않는다.

또한, 3b의 이중 아릴화를 통해 이 전략으로 생성 가능한 4차 중심의 범위를 탐구하였다. 앞서 논의한 2° 에놀레이트의 α-아릴화 반응과 비교할 때, 3° 에놀레이트를 친핵체로 활용하여 팔라듐 촉매 하의 α-아릴화 반응을 통해 4° 탄소 중심을 합성하는 반응은 에놀레이트와 관련된 입체적 요인으로 인해 상당히 더 어렵습니다. 이러한 입체적 요인은 에놀레이트의 팔라듐 중심에 대한 트랜스메탈레이션을 제한합니다.9 촉매 및 염기 부하량을 약간 증가시킨 경우(촉매, 3 mol%; 염기, 3 당량)을 약간 증가시키면, α-아릴화 반응이 원활하게 진행되어 원하는 다이아릴화 생성물(그림 5, 3o-3r)을 양호한 분리 수율로 얻을 수 있었다. 예를 들어, 친전자체의 전자적 특성과 무관하게 생성물 3o, 3p 및 3r은 우수한 수율(각각 81%, 90%, 81%)로 분리되었다. 이 접근법은 벤조티오펜과 같은 헤테로사이클도 중간 수율(3r, 70%)로 수용하였다.

기타 α-아릴화 반응

옥소인돌에 대한 미셀 α-아릴화 반응의 성공적 구현에 이어, 본 연구는 AdQPhos 기반 프리촉매의 다른 α-아릴화 반응 적용 가능성을 탐구하고자 하였다. 이를 위해 페닐 아세토니트릴, 니트로알칸, 에스터 및 케톤에서 유래한 에놀레이트를 활용하였다. 우리의 목표는 기존 촉매와 비교하여 이러한 프리촉매의 촉매 효능을 평가하는 것이었습니다. 이러한 광범위한 비교 연구를 통해 우리는 프리촉매가 제공하는 성능 향상을 확인함으로써, 기존 α-아릴화 방법론을 발전시키는 데 있어 그 잠재적 중요성을 강조하고자 했습니다.

우리는 수성 조건 하에서 Pd 촉매를 이용한 α-아릴화 반응에 대한 페닐 아세토니트릴 유래 에놀레이트의 적합성을 연구함으로써 연구를 시작했습니다(그림 6). 이 맥락에서 Hartwig 연구진의 선구적인 보고서는 새로운 촉매 및 반응 조건 설계의 토대를 마련했습니다.24 이러한 연구를 계승하여Verkade67 및Crudden25 연구진의 주목할 만한 연구들은 더 온화한 조건에서 더 넓은 기질 범위를 수용할 수 있도록 절차를 개선했습니다. 최근 Gessner의 YPhos는 Hiyama-Denmark 커플링에 대해 유사한 반응성을 보여주었습니다.68 그러나 이러한 대부분의 프로토콜은 다음과 같은 단점을 가지고 있었습니다:

• Pd-CN 결합에 의한 촉매 중독으로 인한 높은 촉매 부하,
• 환원적 탈리를 촉진하기 위한 높은 반응 온도,
• LiHMDS(324620) 및 NaHMDS(235083)와 같은 더 강한 염기 필요, 그리고
• 반응 매질로 유해한 유기 용매 사용.

이러한 과제 해결을 위해 최근 Handa 등은 PS-750-M 기반 미셀 나노촉매 접근법을 보고했으나,47 나노촉매를 이용한 촉매 재사용성과 합성 재현성 문제는 여전히 남아 있습니다. 문헌 조사 결과, 현재까지 앞서 언급한 네 가지 과제를 모두 해결할 수 있는 균일계 촉매 시스템은 존재하지 않는다는 점을 주목할 필요가 있습니다. 저희는 AdQPhos 기반 시스템이 이러한 과제 중 일부를 해결할 수 있는지 확인해보고자 했습니다.

최적화 연구를 시작하며, 3-메톡시페닐아세토니트릴(209392, 4b)을 친핵체로, 4-브로모아니솔(B56501, 4a)을 친전자체로, KOH를 염기로, PS-750-M의 수성 미셀을 반응 매질로 사용하였다(그림 6, (a) 부분). 다른 촉매들을 대상으로 광범위한 대조 실험을 수행하여 AdQPhos 기반 시스템의 우수성을 입증하였다. 기쁘게도, 팔라듐 사이클 2a 및 2b를 사용하여 목표 생성물인 2-(3-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴 4c를 각각 89% 및 94%의 우수한 수율로 얻었다( 표 2, 항목 1 및 2). 크로틸 또는 G6 변형체를 사용하면 반응 수율이 98-99%로 더욱 향상되었다(항목 3 및 4). 기존 최적화 연구와 달리, QPhos 팔라듐 사이클 또는 그 크로틸 변형체를 사용할 경우 반응 수율이 현저히 하락하였다(각각 60% 및 82%; 항목 5 및 6). 촉매로 비스포스핀 기반(dtbpf)PdCl₂를 사용했을 때 목표 생성물 4c로의 전환율은 59%로 떨어졌다(항목 7). XPhos Pd G3를 사용했을 때 반응 수율이 현저히 개선되었다(88%, 항목 8). 이 비교 연구는 AdQPhos 기반 전촉매가 기존 바이아릴 또는 기타 최신형 포스핀 계열 촉매보다 우수함을 시사한다.

또한, 니트로알칸의 α-아릴화 반응에서 당사 AdQPhos 시스템의 적합성을 연구하고 기존에 사용된 촉매 시스템과 비교하였다(그림 6, (b) 부분).23,69 이 특정 유형의 α-아릴화 반응은 상대적으로 덜 연구되었으나, 생성물은 기능화된 2차/3차 아민을 얻기 위한 핵심 전구체이다. 이전에Buchwald69 및 Kozlowski23 연구진은 각각 이 반응 조건을 보고하며 메커니즘 경로에 대한 중요한 통찰을 제시했습니다. 그러나 이러한 프로토콜은 (a) 높은 [Pd] 부하량(최대 10 mol%), (b) 독성 유기 용매 사용, (c) 글러브박스 조건에서 수행되는 실험의 운영상 어려움과 같은 심각한 한계를 지녔습니다. 이후 2017년, Handa와 공동 연구진은 미셀 촉매를 도입하여 개선된 기술을 보고하였다.⁴⁹ 그러나 그들의 방법은 친핵체로서 니트로에탄과 니트로프로판만을 탐구하였으며, 니트로프로판을 사용한 반응 수율은 연구된 대부분의 기질에서 중간 수준이었다.

본 연구에서는 4-브로모아니솔(4a)과 니트로프로판(8.06851, 5a)을 모델 결합 파트너로 사용하여_K3PO4를염기로, 유기 용매 조건(1,4-디옥산) 하에서 촉매 부하량을 기존 보고된 수준(최대 10몰%)보다 낮춘(3몰%) 상태로 연구를 시작하였다. AdQPhos Pd 전촉매의 촉매 활성은 다른 최신 전촉매들과 비교되었다. 특히, AdQPhos 전촉매(2a, 2b, 2c 및 2d)를 사용할 때 원하는 반응이 이중 아릴화 없이 원활하게 진행되었다(표 3). 팔라듐 사이클 2a 및 2b를 사용한 표준 반응 조건에서는 원하는 생성물 2-(4-메톡시페닐)부탄니트릴 5b(항목 1 및 2)의 중간 수율(각각 57%, 59%)이 관찰되었으나, AdQPhos의 G6 또는 크로틸 변형체는 우수한 활성을 보이며 목표 생성물로의 인상적인 99% 전환율(분리 수율 96%, 항목 3 및 4)을 나타냈다. 이전의 아미드 기반 α-아릴화 반응과 유사하게, QPhos 기반 Pd G3 또는 크로틸 변형체는 5b의 <10%만을 생성하여 본 AdQPhos 기반 촉매 시스템의 탁월한 우월성을 입증하였다 (항목 5 및 6). Buchwald의 XPhos Pd G3는 중간 수준의 전환율(75%)을 보인 반면, DavePhos Pd G3는 5b의 극미량만 생성했습니다(항목 7 및 8). 유사 조건에서 이치체 페로센 기반 전촉매 (dtbpf)PdCl₂ 역시 낮은 전환율(28%)을 나타냈습니다(항목 9). 흥미롭게도, t-BuXPhos Pd G3는 우수한 반응성을 보여 이러한 조건에서 원하는 생성물 5b의 97% 수율을 얻었다(항목 10). 유해 용매인 1,4-다이옥산을 물로 대체하기 위한 노력의 일환으로, 미셀 촉매를 이용한 광범위한 스크리닝 연구를 수행하여 적합한 미셀 매체를 확인하였다. PS-750-M 미셀을 사용하고 2d를 촉매로 활용했을 때, 표준 조건 하에서 5b의 매우 높은 수율(98%)을 달성하였다(항목 11). 반면, 미셀 조건에서 t-BuXPhos Pd G3를 사용한 경우 반응 수율이 유기 용매 반응(97%, 항목 10)에 비해 31% 미만으로 떨어지는 등 효과가 미미했습니다(항목 12). 이러한 광범위한 선별 연구를 통해 AdQPhos 유도체 전촉매가 해당 반응 계열에 대해 다른 최신 촉매들보다 우수한 적응성과 활성을 지닌다는 점이 입증되었습니다.

AdQPhos 및 그 전구체 촉매로 가능해진 α-아릴화 반응에서 친핵체의 범위를 확대하기 위해, 본 연구에서는 에스터를 탐구하였다(그림 6, (c) 부분). 이러한 α-아릴화 반응은 다음과 같은 이유로 가장 도전적인 반응 계열 중 하나이다:

• 에놀레이트의 불안정성(케텐으로의 분해 또는 탈카복실화 가능성)70,71
• 반응조건 하에서의 에스테르 가수분해19
• 환원적탈리 반응의 어려움으로 인한 촉매 중독18

이러한 난제를 극복하기 위해 기존 전략은 리포르마트스키시약18과 같은 가면 에스테르 친핵체나 실릴 케텐 아세탈 등을 활용하는 경우가 많습니다.등72,13을 활용합니다. 그러나 이러한 접근법은 단계 효율성 저하, 유해 시약 의존성, 운영상 어려운 프로토콜 등 여러 한계점을 지닙니다.13,72 결과적으로,API73,74 및 천연물에서 α-알릴화 에스테르가 광범위하게 존재함에도 불구하고, 에스터를 포함한 α-알릴화 반응을 위한 촉매 기반의 경제적으로 실현 가능한 프로토콜은 여전히 미해결 과제입니다.4,75 이러한방향에서, 우리는 톨루엔을 반응 매질로 사용하여 친핵체인tert-부틸 아세테이트(8.02189, 6a)와4-브로모-N,N-디메틸아미노브로모벤젠(3a)의 α-아릴화를 위해 AdQPhos의 프리촉매를 활용하는 연구를 시작하였다. AdQPhos 전촉매의 성능을 평가하기 위해, 우리는 이를 다른 최첨단 촉매들과 비교하였다(표 4). AdQPhos 유래 전촉매들(2a, 2b, 2c 및 2d)은 각각 원하는 생성물인 tert-부틸 2-(4-(디메틸아미노)페닐)아세테이트 6b를 39%, 54%, 99%, 80%의 수율로 원하는 생성물인 2-(4-(디메틸아미노)페닐)아세테이트 6b를 각각 생성하였으며, 검출 가능한 양의 디아릴화 생성물은 전혀 관찰되지 않았다(항목 1-4). 이는 AdQPhos 리간드의 Pd G6 버전이 우수한 활성을 보임을 분명히 보여준다. 반면, QPhos에서 유래한 대응 전촉매들은 6b에 대해 극미량의 수율(8% 및 32%, 항목 5, 6)만을 나타냈다. 이러한 낮은 전환율은 어느 정도 예상된 바이다: 일반적으로 QPhos 기반 촉매를 사용한 이러한 반응을 가능하게 하기 위해서는 리포마츠키(Reformatsky)형 시약이 친핵체로 사용된다. dtbpf와 같은 다른 페로센 기반 이치환 리간드는 검출 가능한 생성물을 전혀 생성하지 못했습니다(항목 7). 이는 인 원자에 Ad 구조를 포함하는 단치환 인화화합물의 필요성을 재확인시켜 줍니다. 또한 단일 인화화합물의 다른 산화적 첨가 복합체, 예를 들어 Buchwald의 RuPhos Pd G6를 사용하여 반응을 벤치마킹했는데, 이는 원하는 생성물의 74%만을 제공했습니다(항목 8).

이러한 광범위한 비교 연구를 통해 AdQPhos 유도체 전촉매가 다양한 친핵체들의 α-아릴화 반응을 가능케 하는 다용도성을 입증했으며, 기존에 사용되던 최첨단 Pd 전촉매 대비 우월성을 보여주었다. 이 핵심 관찰 결과는 AdQPhos 시스템을 Pd 촉매 α-아릴화 반응을 위한 잠재적 범용 촉매로 자리매김하게 한다. 이러한 연구에 이어, 최적화된 조건 하에서 원하는 변환 반응의 적용 범위를 평가하였다. 기질 적용 범위 평가는 페닐 아세토니트릴의 α-아릴화 반응으로 시작했다(그림 7, (a) 부분, 4d-4h). 이 연구 과정에서 각 α-아릴화 반응에 대한 용매의 영향을 파악하기 위해 수성 및 유기 용매 조건 모두에서 반응을 수행하였다. 모든 반응은 중간에서 우수한 수율로 진행되었으며, 클로로기를 포함하는 니트릴(4d, 82%; 4h, 86%)에서 탈할소화나 기타 부반응은 관찰되지 않았다. 4-모르폴리닐을 함유한 아릴 브로마이드와 같은 헤테로사이클은 니트릴과 쉽게 반응하여 원하는 생성물을 양호한 수율로 생성하였다(4d, 82%; 4g, 81%). 전자 풍부(4d, 4g) 또는 전자 결핍(4e, 4h) 또는 중성 기질(4f)은 수율의 현저한 저하 없이 원하는 반응에 참여하였다. 이러한 반응들은 수성 조건에서만 효과적으로 진행된다는 점이 중요합니다. 기존 유기 용매 조건(예: 1,4-다이옥산)에서는 상당히 적은 양의 생성물만 형성되었습니다(4d - 4h). 이 관찰 결과는 미셀 촉매 작용을 활용하여 지속 가능한 Pd 촉매 교차 결합 반응을 가능케 하는 우리 AdQPhos의 우수성을 강조합니다.33

또한 니트로 알칸의 α-아릴화 반응에 대한 기질 범위 평가를 확장하였다. 니트릴 α-아릴화 반응과 유사하게, 수성 및 유기 용매 조건 모두에서 반응을 수행하였다. 눈에 띄게도 대부분의 기질에서 계면활성제 조건에 비해 유기 용매 조건에서 반응 수율이 우수했으나, 미셀 기술을 이용한 반응에서도 일반적으로 중간에서 양호한 수율이 얻어졌다(그림 7, (b) 부분, 5b-5f). 그럼에도 불구하고, 우리의 AdQPhos 기반 촉매는 다양한 아릴 브로마이드를 수용하는 놀라운 다용성을 보여주었다. 전자 인출성(5f) 및 전자 공여성(5b-5e) 기능기를 포함하는 기질들도 반응에 효과적으로 참여하여 중간에서 우수한 수율로 원하는 생성물을 생성하였다. 이 반응은 헤테로사이클을 포함하는 기질(5e)을 다룰 때도 유리한 결과를 나타냈다.

다음으로, 에스테르의 α-아릴화 반응 범위를 아릴 할라이드와 에스테르의 다양한 조합을 탐구하여 간략히 평가하였다(그림 7, (c) 부분, 6b-6e). 주목할 점은 본 반응 조건 하에서는 과량의 친전자성 시약이 존재하더라도 반응이 단일 아릴화 에스테르 생성물만을 선택적으로 생성한다는 것이다. 또한, 이러한 반응 조건은 일반적인 반응 조건에서 염기 매개 가수분해에 취약한 에틸 에스테르(6c, 6e)와도 호환되는 것으로 입증되었다. 이 조건에서 달성된 반응 수율은 중간 수준에서 우수한 수준까지 다양하여, 전자 풍부성 및 헤테로사이클릭 아릴 할라이드를 효과적으로 친전자체로 수용하는 본 프로토콜의 다용도성과 효과성을 부각시켰다. 친핵체 측면에서는, 이 프로토콜이 알킬 및 벤질 에스터 모두와 호환성을 보였습니다. 특히, 퀴놀린 기반 아릴 할라이드는 현재 조건 하에서 문제가 있는 것으로 보입니다.

또한, AdQPhos 또는 그 전촉매의 촉매 활성을 케톤의 α-아릴화 반응에 대해 평가하였다(그림 7, (d) 부분). 유기 용매, 특히 위험한 용매(1,4-디옥산 또는 NMP)를 주로 사용하는 수많은 보고가 있음에도 불구하고,76 보다 온화하고 환경 친화적인 조건, 즉 물을 용매로 사용하여 이러한 반응을 가능하게 하는 데 초점을 맞춘 연구는 소수에 불과합니다.50 이와 관련하여, 최근 Lipshutz와 동료들은 [PdP(t-Bu)_3Br]_2를 촉매(최대 1몰%)로, TPGS-750-M 수용성 미셀을 반응 매질로, KOt-Bu를 염기로 사용하여 수성 조건 하의 새로운 기술을 개발하였다.⁵⁰ 특히_t-Bu₃P의Pd(I) 이량체는 가장 불안정한 Pd 촉매 중 하나이므로 결과 재현에 종종 문제를 일으킨다는 점을 강조할 필요가 있다. 벤치 안정적인 AdQPhos Pd G4(최대 1 mol %)를 사용하여, 쉽게 구할 수 있는 염기인 KOH와 Lipshutz가 개발한 신세대 생분해성 계면활성제 "Savie"를 함께 사용하여 물에서 반응을 진행했습니다.77 이 다목적 촉매의 일반성을 보여주기 위해 간단한 기질 범위 평가를 수행했습니다(그림 7, 파트 (d)). 이 반응은 고리형(7a-7c, 7g-7j) 및 비고리형 케톤(7d, 7e)에서 중간에서 우수한 수율로 원활하게 진행되었습니다. 각 반응을 수성 및 전통적인 유기 용매 조건에서 수행하여 촉매에 대한 용매 효과를 계속 평가했습니다. 고리형 케톤 α-테트랄론과 입체적으로 까다로운 2-브로모메시틸렌 사이의 결합은 수성 조건에서 원활하게 진행되어 우수한 수율(87%)로 원하는 생성물 7a를 생성했습니다. 유기 용매 조건에서는 반응 수율이 71%에 불과했으며, 잔여 반응하지 않은 출발물질(케톤 및 아릴 할라이드)이 남았다. 또한 이 접근법은 자유 N-H를 지닌 인돌(7b), 벤조티오펜(7c), 벤조푸란(7e)을 포함한 다양한 헤테로사이클과 호환되어 우수한 분리 수율을 보였다. 특히, 니트로알칸의 α-아릴화 반응과 달리, 대부분의 기질에서 케톤에 대한 반응은 기존 유기 용매 조건보다 미셀 조건에서 더 효율적으로 진행되었으며, 이는 다시 한번 α-아릴화 화학 분야에서 AdQPhos 기반 시스템의 지속가능성 기여도를 입증한다.

이 모든 연구를 종합하여, AdQPhos 기반 시스템이 유기 용매 및 친환경 수성 조건 하에서 팔라듐 촉매를 이용한 α-아릴화 반응을 위한 일반적이고 실용적인 촉매 시스템임을 입증하였습니다.

확장성 및 지속가능성 점수

상업적 적용 가능성을 위한 AdQPhos 기반 기술의 확장성을 입증하기 위해, 우리는 아미드 α-아릴화 반응을 선택하여 펜타그램 규모로 수행했습니다.

예상된 α-아실화 아미드 생성물인 3-메시틸-1-메틸인돌린-2-온 3e가 91% 수율로 분리되었으며, 이는 반응 규모 확대에서 AdQPhos 기반 시스템의 활용 가능성을 입증한다. 이 반응의 지속 가능성 점수는DOZNTM을 사용하여 평가되었습니다.78 미셀 조건에서 반응이 수행되었기 때문에, 이 변환의 환경 영향은 기존 방법에 비해 현저히 낮았으며, 이는 54라는 낮은DOZNTM 점수로 명확히 반영되었습니다.

결론

요약하면, 우리는 Pd 촉매 α-아릴화 반응을 위한 다용도 촉매 시스템으로서 새로운 종류의 폴리아릴화 디아다멘틸포스피노 페로센(AdQphos) 및 그 전촉매를 개발하였다. 이 리간드 합성은 간단하고 확장 가능하며, 번거로운 후처리나 정제 기술을 필요로 하지 않습니다. 이 촉매 시스템의 적용 범위와 우수성은 니트로알칸, 니트릴, 아미드, 케톤을 포함한 다양한 친핵체에 대해 입증되었습니다. 가장 중요한 것은, 미셀 조건 하에서 물 속에서의 촉매 작용을 통합함으로써, AdQphos 기반 촉매 시스템은 1,4-디옥산이나 NMP와 같은 유독성/유해 용매를 대체함으로써(일부 예외를 제외하고) 더 온화한 수성 조건 하에서 α-아릴화 반응을 가능하게 하는 실현 가능성을 입증하여, 현대 유기 합성을 이상적인 지속 가능성에 더 가깝게 만들었다는 점이다.