초점 접착 키나아제(FAK) 개요

초점접착키나아제(FAK)는 세포질 내 티로신 키나아제로, 인테그린이 리간드에 부착되는 부위에서 인테그린과 명확히 공위치를 이룬다. 배양 세포에서 이러한 부위는 기질과의 밀접한 접촉 영역인 초점접착부로 나타난다. 인테그린이 세포외 기질 리간드에 부착되는 것은 FAK의 주요 조절 자극으로, 티로신 인산화와 효소 활성화를 유발한다. 성장 인자, 신경펩타이드, 사이토카인, 기계적 자극 등 다른 자극들도 FAK 인산화/활성화를 유도할 수 있습니다. FAK는 다수의 효소, 어댑터 및 스캐폴드 단백질과 결합하며 신호 전달 과정에서 효소적 역할과 스캐폴딩 역할을 동시에 수행합니다.

FAK는 4개의 도메인으로 구성됩니다. N-말단에는 여러 세포골격 및 신호전달 단백질에서 발견되며 단백질-단백질 상호작용을 매개하는 기능을 하는 FERM 도메인이 있습니다. FAK의 중앙 영역에는 촉매 도메인이 포함되어 있습니다. FAK의 C-말단 도메인은 두 개의 별개의 영역으로 구성됩니다. C말단 140개 아미노산은 초점 접착 표적화(FAT) 도메인을 구성하며, 이는 4개의 α-나선 다발로 이루어져 팍실린 결합 부위를 포함하고 FAK를 초점 접착 부위로 국소화하는 기능을 합니다. 촉매 도메인과 FAT 도메인 사이에는 구조가 명확히 규명되지 않은 영역이 있으며, 여기에는 여러 신호전달 단백질의 SH3 도메인에 대한 리간드 역할을 하는 두 개의 프롤린 풍부 영역이 포함됩니다.

활성화 시 FAK는 자가인산화되어 Src 키나아제 가족 및 포스파티딜-이노시톨 3'-키나아제 등 여러 신호전달 분자의 SH2 도메인을 위한 도킹 부위를 생성한다. 이후 Src 키나아제 가족은 FAK의 다른 여러 티로신 잔기들의 인산화를 촉진하여 FAK의 최대 촉매 활성을 유도하고 다른 단백질들을 위한 추가 결합 부위를 생성한다. FAK는 인테그린 의존적 접착 후 티로신 인산화되는 여러 다른 단백질(p130cas 및 paxillin)과 결합하며, FAK는 이러한 기질의 인산화를 촉진합니다.

FAK는 생쥐에서 필수적인 유전자입니다. FAK는 세포 이동, 세포 생존 및 세포 증식을 포함한 여러 인테그린 조절 생물학적 과정의 제어에 기능하는 하류 신호 전달 분자로 밝혀졌습니다. 최근 연구들은 더 넓은 생물학적 맥락에서 FAK의 역할과 이러한 세포 기능을 추가로 규명하였습니다. 예를 들어, FAK는 동물 모델에서 특정 상황에서 내피 세포에 의한 관상 구조 형성 및 혈관 신생 조절에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 흥미로운 연구 결과들은 또한 FAK가 신경돌기 성장 및 네트린에 의한 축삭 유도 조절에 기능할 수 있음을 시사합니다. 운동성, 생존 및 증식의 조절 이상은 암을 비롯한 여러 인간 병리학적 상태의 특징이다. 비정상적인 FAK 신호전달은 침습 증가, 연한 한천 배지에서의 성장, 종양 형성능 및 전이를 포함한 변형된 세포 표현형을 초래한다. 또한 FAK는 여러 인간 암종에서 과발현되어, FAK가 이 질환의 병리학에 역할을 할 수 있음을 시사한다.

Pyk2는 FAK와 동일한 전체 도메인 구조를 공유하며 약 45%의 서열 동일성을 보이는 FAK 관련 키나아제이다. 광범위하게 발현되는 FAK와 달리, Pyk2는 주로 상피세포, 조혈세포 및 신경 조직에서 발현이 제한된다. Pyk2는 비필수 유전자로, 녹아웃 마우스는 생존 가능하다. 성장 인자, 사이토카인, 세포 접착 등 여러 공통 자극이 FAK와 Pyk2를 조절합니다. 일반적으로 FAK는 세포 접착에 의해 더 강력하게 활성화되는 반면, Pyk2는 용해성 리간드에 의해 더 강력하게 활성화됩니다. 특히, 세포질 칼슘 상승을 자극하는 리간드는 Pyk2를 활성화합니다. FAK와 Pyk2에는 Src 가족 키나아제 및 팍실린과 같은 여러 공통 결합 파트너가 존재하여 일부 공통 신호 전달 기전을 시사합니다. 반면, DCC와 같은 FAK 특이적 리간드와 젤솔린과 같은 Pyk2 특이적 리간드는 두 키나아제의 고유한 기능에 역할을 합니다. Pyk2는 대식세포 및 파골세포 기능에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

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