ADC 制造：偶联

开发

ADC候选药物的初期开发包括以下要素：

• 抗体，可以是单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（BsAb）、抗原结合片段（Fab）或其他形式。
• 多种连接子，用于在给药后维持ADC的稳定性、实现预期的释放动力学，并防止有效载荷丢失。
• 不同类别的有效载荷，可能包括小分子、蛋白毒素、生物活性肽、酶和放射性核素。
• 多种ADC增溶剂，用于实现较高的药物-抗体比（DAR）、更宽的治疗指数以及提高药物疗效。

高效的偶联步骤和多种ADC候选物的生成对于满足开发时间表以及确定进入临床前和临床开发阶段的最佳方案至关重要。

从研发的最早阶段开始，ADC的生产设计就应着眼于可扩展性。选择合适的技术和设备，以便轻松实现从实验室小规模到大规模的生产，将有助于向临床和商业规模的GMP生产过渡。同样，从一开始就应将防护作为首要重点，因为高度细胞毒性的高活性活性药物成分（HPAPI）需要被有效隔离，以保护操作人员和生产环境免受潜在污染。

生产

在 ADC 的整个开发和生产过程中，可采用一次性技术来提高工艺灵活性并消除交叉污染的风险。但在实施之前，必须确认任何一次性技术都与 ADC 偶联过程中使用的有机溶剂在化学上兼容。 必须考虑可萃取物和可浸出物（E&L）对ADC构成的风险，因为它们可能会改变药物的安全性、身份、效力、质量和纯度。建议采用基于数据、以风险为导向的方法，以支持E&L风险评估工作并确保符合监管要求。

在 ADC 生产和大规模偶联过程中，还需考虑以下方面：

• 确保原材料（包括单克隆抗体和连接子-有效载荷）的稳定供应及可靠的交货周期，以维持业务连续性并防止工艺中断。
• 使用坚固、防泄漏的容器，以提高偶联成功的概率。
• 通过对温度和pH值等关键工艺参数进行一致的混合、监测和控制，提高偶联效率和工艺稳健性。
• 在封闭策略和设备选型中考虑人体工学因素，以确保精确、安全地添加试剂，同时最大限度地减少可能影响单克隆抗体和ADC质量的滴液形成。

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