Stratégies de formulation des préparations solides

Le développement et la fabrication pharmaceutiques s'éloignent du concept de « médicaments à succès » pour se concentrer sur les besoins de populations de patients très ciblées. Parallèlement, l'efficacité et la rentabilité des processus revêtent aujourd'hui plus d'importance que jamais. De nouvelles technologies voient le jour et offrent de nouvelles opportunités, ainsi que le potentiel de bouleverser les concepts traditionnels de fabrication pharmaceutique.

• L’impression 3D est une technologie prometteuse qui permet la personnalisation et la fabrication à la demande, offre une flexibilité en termes de profil de libération et de forme galénique finale, favorise la numérisation et l’automatisation de la formulation.
• Les caractéristiques de la substance active (API) peuvent avoir un impact sur les performances du processus de fabrication et de la formulation finale. Les technologies de plateformes d’homogénéisation des particules peuvent être utilisées pour remédier à l’instabilité des polymorphes et améliorer la fluidité, la compressibilité et l’homogénéité des particules de l’API, afin de permettre une formulation fiable et des processus de compression plus efficaces.
• Si la fabrication par lots traditionnelle est très bien établie dans l’industrie pharmaceutique, elle présente plusieurs inconvénients qui limitent l’efficacité du processus. À une époque où la rapidité et la rentabilité des processus sont essentielles, la fabrication en continu peut constituer une approche plus efficace pour la fabrication de formes galéniques solides.
• Notre nouvel outil basé sur l’IA analyse un vaste espace chimique afin de prédire les coformateurs optimaux pour la cocristallisation de votre principe actif, favorisant ainsi un développement plus rapide des médicaments.

Les enrobages de comprimés jouent un rôle important dans la formulation des formes galéniques solides, car ils offrent de nombreux avantages. Ils améliorent l’aspect, masquent les couleurs ou les goûts désagréables, permettent de différencier le produit des autres médicaments, protègent le cœur du comprimé de l’humidité, modifient le profil de libération et facilitent la déglutition. Le développement d’une formulation d’enrobage et d’un procédé garantissant des performances optimales nécessite une expertise considérable. De plus, le choix des composants de l’enrobage constitue une étape cruciale et il convient de prendre en compte les propriétés spécifiques des matériaux, ainsi que les récentes évolutions réglementaires.

• L'enrobage des formes galéniques solides constitue une approche très efficace pour protéger le principe actif des effets de l'environnement tout en améliorant son aspect. L'alcool polyvinylique, en tant que polymère filmogène, offre par exemple une barrière efficace contre l'oxygène et l'humidité, garantissant ainsi une bonne stabilité de la formulation médicamenteuse.
• Le dioxyde de titane (TiO₂) est largement utilisé comme colorant dans les enrobages de comprimés, et un aspect blanc uniforme d’un lot à l’autre améliore non seulement l’esthétique, mais aussi l’observance du traitement par les patients. Les préoccupations toxicologiques liées au dioxyde de titane sous forme de nanoparticules et son interdiction d’utilisation dans les denrées alimentaires et les compléments alimentaires au sein de l’Union européenne ont suscité un intérêt pour des alternatives adaptées à une utilisation dans les produits pharmaceutiques. Des alternatives viables au dioxyde de titane ont été développées afin d’augmenter l’opacité des enrobages filmogènes, contribuant ainsi à atténuer les risques réglementaires à l’avenir.

Bien qu’il s’agisse de l’une des formes galéniques solides orales les plus répandues, la formulation de comprimés compressés peut s’avérer complexe, et plusieurs approches de fabrication peuvent être utilisées. Les formulateurs bénéficient d’une plus grande flexibilité dans le choix de la technologie la mieux adaptée lors du développement de la formulation, en fonction de leur principe actif spécifique et des exigences de la formulation finale. Découvrez les techniques courantes de fabrication de comprimés : la compression directe, la granulation humide et la granulation à sec, ainsi que leurs avantages et inconvénients respectifs.

• Les caractéristiques physico-chimiques avantageuses des excipients de remplissage à base de mannitol à structure granulaire permettent une grande flexibilité dans les procédés de fabrication, même pour les formulations de doses solides plus complexes, telles que les principes actifs à faible ou forte dose et micronisés.
• Les performances de compression dans les procédés de granulation à sec dépendent fortement du type d’excipient utilisé. Plusieurs options de mannitol disponibles dans le commerce conviennent à la granulation à sec, notamment les grades de mannitol séchés par atomisation, granulés et cristallins. Découvrez la gamme des différents types de mannitol ainsi que des études de cas décrivant leurs différences. 
• La compression directe est un procédé rapide comportant moins d’étapes que la granulation humide ; elle est également bien adaptée aux principes actifs sensibles. L’utilisation d’excipients fonctionnels permet de surmonter les limites potentielles de la compression directe liées aux différences de taille des particules et aux doses élevées ou faibles, qui pourraient sinon entraîner une ségrégation et nuire à l’uniformité de la teneur.

L'amélioration de la solubilité constitue un enjeu majeur dans le développement des formulations pharmaceutiques, car un nombre croissant de principes actifs (API) en cours de développement présentent une faible solubilité dans l'eau. Il existe toute une gamme d'approches permettant d'améliorer la solubilité, qui doivent être évaluées en fonction du principe actif et des exigences spécifiques de la formulation, car il n'existe pas de solution universelle pour les principes actifs peu solubles dans l'eau. Les stratégies d’amélioration de la solubilité reposent généralement sur la classification du principe actif selon le système de classification biopharmaceutique (BCS) ou, plus récemment, le système de classification de la développabilité (DCS), ce qui permet d’adopter une approche sur mesure pour chaque principe actif.

• Les propriétés physico-chimiques des principes actifs sous forme solide peuvent être modifiées et améliorées à l’aide de différentes méthodes de traitement, notamment la formation de sels, les cocristaux et le nano-broyage. Ces approches permettent d’améliorer de nombreuses propriétés des principes actifs, notamment leur solubilité, leur aptitude au traitement, leur stabilité physique et chimique, ainsi que leur innocuité.
• Les formulations orales nécessitent une solubilité suffisante de la substance active pour garantir une absorption adéquate dans l’organisme. Si la substance active ne se dissout pas correctement dans le tractus gastro-intestinal, elle ne peut pas pénétrer dans la circulation systémique et l’effet physiologique escompté ne se produira pas. Diverses approches peuvent être utilisées pour améliorer la solubilité par le biais de la formulation, notamment différentes technologies de dispersion solide.
  
  
  • Dans l’extrusion à chaud (HME), une dispersion solide du principe actif dans un excipient polymère est formée par mélange et fusion à l’intérieur du cylindre chauffé de l’extrudeuse.
    
  • Des excipients inorganiques, tels que la silice mésoporeuse, peuvent être utilisés pour former une dispersion solide par adsorption du principe actif, généralement sous sa forme amorphe, plus soluble.
    
  • Le séchage par atomisation permet de créer une dispersion solide par évaporation rapide du solvant d’une solution de principe actif.
  • Des agents favorisant la dissolution peuvent être utilisés pour améliorer les performances des API dont la vitesse de dissolution est limitante.
  • Le remplacement des excipients hydrophobes par des excipients hydrophiles constitue une autre approche pour améliorer la solubilité et les performances de dissolution d’une formulation.
  • Outre son utilisation comme contre-ion dans les sels, la méglumine peut également servir d’excipient fonctionnel pour améliorer la solubilité du principe actif, renforcer sa stabilité et ajuster le pH.

De nombreux facteurs présents dans la formulation d’un médicament peuvent avoir un effet négatif sur la stabilité du principe actif. Une stabilité réduite du principe actif peut entraîner une diminution de la durée de conservation, une perte d’efficacité ou, dans le pire des cas, causer un préjudice au patient. Plusieurs éléments doivent être pris en compte lors du développement d’une formulation ou face à des problèmes d’instabilité : le principe actif est-il sensible à des facteurs environnementaux tels que la lumière, la chaleur ou l’humidité ? Est-il sujet à des instabilités induites par des impuretés courantes présentes dans les excipients, telles que les peroxydes ou les sucres réducteurs ? Le principe actif est-il incompatible avec les méthodes de formulation choisies ?

• L’utilisation d’excipients adaptés pour les noyaux de comprimés, les gélules et les sachets peut contribuer à protéger les principes actifs contre le brunissement dû aux impuretés de type sucres réducteurs et peroxydes, contre les instabilités induites par la chaleur ou l’humidité au cours du processus de granulation, ainsi que contre les instabilités favorisées par des composants hygroscopiques de la formulation.

La libération contrôlée des formulations solides orales garantit l'adéquation entre les performances du médicament et les besoins thérapeutiques. Les avantages de la libération prolongée comprennent une fréquence d'administration réduite, un plus grand confort pour le patient et une meilleure observance. Dans de nombreux cas, une efficacité à action prolongée du principe actif est requise. Lors du choix des excipients pour les formulations à libération prolongée, les fabricants de médicaments recherchent des options offrant une fiabilité et une homogénéité supérieures, avec une cinétique de libération qui ne soit pas affectée par des conditions externes telles que le pH.

• Les systèmes matriciels sont largement utilisés pour contrôler la libération du principe actif en raison de la simplicité de leur processus de formulation. Contrairement aux couches d’enrobage régulant la vitesse de libération, une formulation matricielle présente généralement un risque réduit de « dose dumping » et d’effets secondaires associés. Un nouvel excipient à libération prolongée à base d’alcool polyvinylique (PVA), dont la taille des particules et les propriétés ont été optimisées, assure une libération constante et prolongée du principe actif sur de longues périodes et est parfaitement adapté aux procédés de compression directe grâce à sa bonne compressibilité. Sa nature entièrement synthétique permet un contrôle rigoureux des propriétés et des performances fiables d’un lot à l’autre, ce qui s’inscrit dans les approches «Quality by Design» (QbD).

Les comprimés à dissolution orale (ODT) offrent praticité et rapidité. Ces comprimés sont conçus pour se dissoudre rapidement dans la bouche avant d'être avalés, sans qu'il soit nécessaire de les prendre avec de l'eau.

• Le choix d'excipients adaptés aux ODT est essentiel pour garantir la fabrication de comprimés robustes pouvant être compressés avec une faible force, tout en assurant une désagrégation et une dissolution rapides.