標的タンパク質分解

PROTAC^®を介した標的タンパク質の分解は、従来の低分子による結合部位占有型阻害法に比べて多くの利点をもたらします。リード化合物、ウォーヘッド、あるいは阻害剤から開発されたデグラダーは、細胞応答および標的選択性の向上を示しています。デグラダーは標的と共に除去されることがないため、リサイクルされ、低用量でも触媒的に作用します。 最後に、明確な結合空洞や活性部位を欠くために従来の低分子による治療が困難とされてきたタンパク質標的（「アンドラグアブル」）の約80％において、親和性の低い結合体が、多様な標的をE3リガーゼに動員する能力により、有効なデグラダーとして開発に成功している。こうした理由もあり、タンパク質デグラダーは創薬における新たなモダリティとして認識されており、研究ツールとしても有望な将来性を秘めている。

タンパク質分解剤は、標的タンパク質とE3リガーゼの両方と同時に相互作用するため、その設計は容易ではない。 標的タンパク質の分解をスクリーニングするための PROTAC^® ライブラリを構築するには、モジュール式のアプローチがしばしば採用されます。このため、E3 リガンド、標的ワールヘッド、リンカーを戦略的に組み合わせた化合物が合成され、リンカーの特性やエグジットベクターへの注目も高まっています。標的特異的分解剤ライブラリの各候補について、細胞内での標的タンパク質の減少が分析され、さらなる最適化と特性評価に向けたリード化合物が得られます。

PROTAC^®はArvinas Operations, Inc.の登録商標であり、ライセンスに基づき使用されています。