클릭 화학이란 무엇인가? 입문

클릭 화학으로 가속화하는 신약 개발

자연계에서 유래한 2차 대사산물에 의존하는 전통적인 신약 개발 과정은 종종 느리고 비용이 많이 들며 노동 집약적이었습니다. 조합 화학 및 고효율 스크리닝 기술의 발전에도 불구하고, 선도 화합물 생성 과정은 여전히 새로운 분자 골격을 구축하기 위한 개별 반응의 신뢰성에 의존하고 있습니다.

클릭 화학 반응 메커니즘

클릭 화학은 약물 유사 분자 합성을 위한 현대적 접근법으로, 몇 가지 실용적이고 신뢰할 수 있는 반응을 활용하여 신약 개발 과정을 가속화한다. 샤플리스와 동료들은 클릭 반응을 광범위한 적용 범위, 쉬운 수행성, 쉽게 구할 수 있는 시약 사용, 산소와 물에 대한 민감도가 낮은 반응으로 정의했다. 많은 경우 물이 이상적인 반응 용매 역할을 하여 최적의 수율과 속도를 제공한다. 후처리 및 정제 과정은 무해한 용매를 사용하며 크로마토그래피의 필요성을 회피하여 공정 효율성과 지속 가능성을 높입니다.¹

클릭 화학 반응 과정

• 간단한 수행
• 모듈식
• 광범위한 적용 범위
• 고수율 반응
• 입체특이적
• 무해한 부산물을 생성하며 비크로마토그래피 방법으로 제거 가능하여 녹색화학 12대 원칙 준수

클릭 화학의 장점1

• 간단한 반응 조건
• 쉽게 구할 수 있는 출발 물질 및 시약
• 용매를 사용하지 않거나 무해한 용매(예: 물) 사용 또는 쉽게 제거 가능한 용매 사용
• 간단한 제품 분리
• 생리적 조건에서 안정적인 생성물

클릭 화학은 모듈식 접근법을 활용하며 신약 개발, 조합 화학, 표적 템플릿 현장 화학 및 DNA 연구 분야에서 중요한 응용 가능성을 지닌다.¹

아지드-알킨 클릭 화학 반응의 예시

아지드 클릭 화학은 말단 알킨과 유기 아지드의 Cu(I) 촉매 Huisgen 1,3-이극성 환원 반응을 통해 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸을 생성하는 것으로 대표된다(Scheme 1).² 이 반응은 신뢰성, 높은 수율, 쉬운 수행성, 공기·습기·다양한 기능기에 대한 내성으로 알려져 있다. 물은 종종 이상적인 용매 역할을 하여 최고의 수율과 가장 높은 반응 속도를 제공한다. 일반적으로 생성된 환원체는 고체이므로 크로마토그래피 정제가 필요 없다. 1,2,3-트리아졸 고리는 가수분해, 산화, 환원 및 기타 절단 방식에 저항성이 있어 Cu(I) 촉매 아지드-알킨 환원 반응은 신약 개발 라이브러리 구축에 중요한 도구이다.^1,3-4

1,2,3-트리아졸의 준비적 합성에는 아스코르브산 환원제를 사용하여 촉매 활성 Cu(I)를 형성하는 Cu(II) 염의 사용이 선호된다. 그러나 이 방법은 생체접합 응용 분야에서 어려움을 초래할 수 있다. 대안으로, [Cu(CH₃CN)₄]PF_6와 같은 Cu(I) 염을 안정화 리간드인 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민(TBTA)과 함께 직접 사용할 수 있다(Scheme 2).⁸ TBTA는 생물학적 골격을 손상시키지 않으면서 구리 촉매 순환 첨가 반응을 효과적으로 향상시킨다. ^5-7

Cu(I) 촉매 반응은 1,4-이치환 트리아졸을 생성하는 반면, 전이 금속 변형체는 상보적인 1,5-이성질체를 생성할 수 있다. 말단 또는 내부 알킨을 촉매 Cp*RuCl(PPh₃)_₂ 존재 하에 아지드와 반응시키면 완전한 위치 선택성 제어 하에 고수율의 환원 부가물을 생성한다(Scheme 3).^⁴,⁹

구리 없는 클릭 화학 반응의 예시

구리 프리 클릭 화학 반응의 잘 알려진 예로는 변형 촉진 아지드-알킨 환원 반응(SPAAC)이 있다. 이 반응은 아지드와 이중 불소화 사이클로옥틴(DIFO)과 같은 변형된 사이클로옥틴 사이에서 구리 촉매 없이 발생한다. 반응 메커니즘은 사이클로옥틴의 상당한 고리 변형에 의해 주도되며, 이는 고반응성 중간체를 생성한다. 아지드가 이 변형된 알킨과 반응할 때, 사이클로첨가 반응은 동시적 메커니즘을 통해 진행됩니다. 즉, 아지드가 탄소-탄소 삼중 결합에 친핵성 공격을 가하여 안정적인 1,2,3-트리아졸 생성물을 형성합니다. 사이클로옥틴 고리의 변형은 생리적 조건에서 반응을 가속화하여, 구리 이온의 잠재적 독성을 피하면서도 생체 시스템 내 생체접합에 이상적입니다.

구리 프리 클릭 화학 분야의 머크 제품 및 응용 분야에 대해 알아보세요.