불소화 아지드: 클릭 화학이 불소와 만나다

불소유기화학 전문 기업인 CF Plus Chemicals와의 협력을 통해 불소화 그룹 도입을 위한 새로운 도구군이 소개되었습니다.

유기 아지드는 풍부한 화학적 특성과 더불어, 특히 구리 촉매 아지드-알킨 환원 반응(일명 클릭반응1)으로 생명과학 분야에서 매우 인기 있는 빌딩 블록이 되었습니다. 이 반응의 중요성은 2022년 노벨 화학상 수상으로 입증되었습니다.

이 변환의 견고함은 조합 화학 및 DNA 인코딩 라이브러리와 같은 여러 새로운 고처리량 신약 개발 기술에 수많은 응용을 가져왔습니다.

소형 불소화 유기 아지드는 의약 화학 발견 프로그램과 관련된 다양한 불소화 그룹을 쉽게 부착할 수 있는 이색적인 분자입니다.

지금까지 소분자 플루오로알킬 아지드는 안전성이 떨어지고 상업적으로 구하기 어렵다는 인식 때문에 생명 과학 분야에서 널리 사용되지 못했습니다.

이제 당사는 안전성이 검증되고 취급이 용이한 저분자 불소화 아지드 용액을 여러 가지 제공합니다. 이 화합물은 휘발성이 높기 때문에 테트라하이드로푸란(THF) 또는 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane)에 잘 정의된 희석 용액 형태로 공급되며 냉동고에 쉽게 보관할 수 있습니다.

이러한 플루오로알킬 아지드는 구리 촉매를 이용한 알킨-아지드 환상부착 반응을 거쳐 높은 선택성으로 1,4-위치 이성질체를 형성한다(그림 2).³⁴

전통적인 구리 촉매 클릭 반응 외에도, 불소화 아지드의 친전자성 특성 덕분에 전자 인출기를 가진 쉽게 에놀화 가능한 케톤과 그 자리에서 생성된 에나민을 매개로 순환 첨가 반응을 일으켜 4,5-이치환-1,2,3-트리아졸을 형성할 수 있다.⁴,⁵

N-퍼플루오로알킬 트리아졸에서 다른 N-퍼플루오로알킬 헤테로사이클로

N-퍼플루오로알킬 트리아졸 자체도 다양한, 다른 방법으로는 접근하기 어려운 N-퍼플루오로알킬화 아자헤테로사이클의 합성을 위한 유용한 출발 물질로 활용될 수 있다.

마이크로웨이브 조건 하에서 Rh 촉매를 사용하여, N-플루오로알킬-1,2,3-트리아졸은 탈질소 개환을 거쳐 Rh-카르베노이드 반응성 중간체를 생성하며, 이는 니트릴, 에놀 에테르, 실릴 케텐 아세탈 또는 이소시아네이트와 같은 다양한 반응 파트너와 반응하여 각각 이전에 알려지지 않았던 N-퍼플루오로알킬 이미다졸, 피롤, 이미다졸론 및 피롤론을 생성한다.⁶

과원자성 요오드-퍼플루오로알킬 시약으로 이미다졸을 직접 N-퍼플루오로알킬화할 경우위치이성질체가 생성되는반면⁷, Rh 촉매를 이용한 트랜스-환결합 반응은 위치이성질체적으로 순수한 N-퍼플루오로알킬 이미다졸을 신속하게 합성할 수 있는 접근법을 제공한다.

N-플루오로알킬 트리아졸은 1,3-디엔과 화학선택적 및 위치선택적 Rh 촉매 [4+3] 환원 반응을 통해 접근하기 어려운 N-플루오로알킬 아제핀을 생성할 수 있다.⁸

N-트리플루오로메틸화 아자헤테로사이클의 특성

N-트리플루오로메틸화 질소 헤테로고리환(예: 피라졸 또는 벤즈이미다졸)은 N-트리플루오로메틸화 2차 또는 3차 아민과 달리 가수분해에 대해 안정적이다. 이러한 아졸들은 친유성 증가, Caco-2 투과성 향상, 글루타티온과의 반응성 부재,_pKa 감소 등 유리한 의약화학 특성을 나타내어 약물 설계에서 흥미로운 빌딩 블록으로 주목받고 있다.9

N-트리플루오로메틸 아졸은 드문 화합물이지만,10,11 이 모티프는 잠재적 약물 후보 물질에 등장하기 시작하고 있다. 예를 들어, 체크포인트 키나아제 1(CHK1) 억제제에서 질소의 메틸 치환기를 트리플루오로메틸기로 대체했을 때, 억제 활성은 유사하게 유지되면서 N-탈알킬화가 억제되었다.12

치환된 플루오로알킬 아지드

아지도디플루오로아세트산 유도체는 분자 복잡성을 구축하기 위한 추가 벡터를 도입하는 클릭 가능한 빌딩 블록이다.

에틸 아지도디플루오로아세테이트는 무수 조건에서 알킨과 반응하여 N-에톡시카르보닐디플루오로메틸 트리아졸을 생성하는 다용도 물질로, 해당 산으로 가수분해되거나, 전자 풍부 아민과의 직접 아미드화 반응을 통해 아미드로 전환되거나, 하이드록실아민과의 반응을 통해 1차 알코올로 환원되거나 하이드록사믹산으로 전환될 수 있습니다.

하이드록사믹산은 강력한 금속 Zn(II) 및 Fe(III) 결합제이며 다양한 금속 효소 억제제(예: 히스톤 탈아세틸화효소, 탄산탈수효소, 매트릭스 메탈로프로테이나제 등)의 필수 구성 요소이므로,13 불소화 하이드록사믹산은 금속 결합기 무기고에 흥미로운 추가물이다. 알파 불소화는 발프로산 유도체 하이드록사메이트 및 아미드에 개선된 항경련 프로파일을 제공하는 것으로 나타났습니다.14

아지도디플루오로아세타미드는 희귀한 디플루오로카르복사미드 모이어티를 직접 도입하기 위한 빌딩 블록이다.

불소화되지 않은 대응체에 비해, 아지도디플루오로아세트산의 모든 유도체는 훨씬 낮은_pKa 값을 가질 것으로 예상되며, 따라서 약물 설계에 추가적인 가능성을 제공한다.

3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질기는 여러 약물 후보 물질에서 발견되는 특권 모티프를 나타냅니다. 예를 들어, Eli Lilly의 뉴로키닌-1 길항제 합성에서, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아지드는 염기 매개 아지드-케톤 고리화 반응을 통해 이치환 트리아졸 코어를 조립하기 위한 핵심 출발 물질로 사용되었습니다.15

불소화 아지드의19FNMR 응용

불소화 아지드, 특히 자기적으로 동등한 불소 원자를 가진 아지드는 소분자 약물 후보, 19FNMR 단편 기반 신약개발을 위한 라이브러리16,17부터 펩타이드,단백질18 등의 생체 분자에 이르기까지 다양한 분자에 19FNMR 감지 프로브를 도입하는 유용한 특성을 추가로 제공합니다.

올리고뉴클레오티드의 경우, 맞춤형 설계된 불소화 뉴클레오사이드를 도입하여 19FNMR 프로브를 도입하는 대신, 견고한 클릭 반응을 사용하여 쉽게 구할 수 있는 알키닐화 전구체를 이용하여 다양한 불소화기를 도입할 수 있습니다.

본문에 포함된 정보를 제공해 주신 CF Plus Chemicals에 특별히 감사드립니다!