PI 및 PSI – 키랄 인(P) 도입을 통한 P(V)의 잠재력 활용

합성 유기 화학자와 화학생물학자 모두에게 유기인 화합물 단편은 가장 강력하고 광범위하게 연구된 수많은 화합물에서 발견된다. 합성 유기 화학 도구로서 인 화합물은 위티그 반응과 슈타우딩거 반응 같은 주요 유기 변환 반응의 시약으로 사용되며, 포스핀은 유기금속 교차결합 촉매에서 리간드로 널리 활용된다. 화학생물학자에게 인은 종종 자연이 문제를 해결하기 위해 선호하는 방법입니다: 뉴클레오티드, 지질 이중층, 그리고 ATP의 형성은 모두 인산염과 그 에스터에 의존하여 기능합니다.

이러한 연구 분야들의 접점에서, 인 화학은 합성 올리고뉴클레오티드 생산을 위한 현대적 방법의 확립에 핵심적인 역할을 해왔다.1 이러한 방법들은 주로 P(V)에 비해 관찰된 높은 반응성으로 인해 P(III) 기반 시약을 이용한다; 그러나 그들과 그들의 주요 구성 요소들은 모두 공기와 수분에 민감하다. 대부분의 현대적 방법은 포스포라미디트를 활용하며, 고체상 지지체와 복잡한 다단계 공정을 이용합니다.2,3 필 바란 교수와 그의 연구실은 기존 P(III) 방법에 비해 동등하거나 향상된 성능을 제공하는 P(V) 중심 접근법이 매우 유리할 것이라고 제안했습니다. 브리스톨 마이어스 스큽(Bristol Myers Squibb)의 연구원들과 협력하여, 그들은 인-황 도입(PSI, 또는 Ψ)4 및 인 도입(PI, 또는 Π)5 시약 플랫폼과 함께 이 아이디어를 개발했습니다.

PSI – 키랄 포스포로티오에이트 접근 가능

올리고뉴클레오티드 기반 치료제의 새로운 기능성 또는 향상된 기능성을 부여하기 위해 화학자들은 종종 뉴클레오티드 간 인산디에스터 결합을 치환하는 방법을 선택합니다. 그중 가장 유익하고 광범위하게 연구된 치환 방식 중 하나는 산소 원자 하나를 황으로 치환하여 인산티오에이트 결합 뉴클레오티드를 형성하는 것입니다. 특히, 티올화 결합은 세포 내 흡수율을 높이고 대사적 분해에 대한 안정성을 향상시킵니다. 그 결과, FDA의 승인을 받았거나 현재 임상 검토 중인 것들을 포함하여 많은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)가 이러한 종류의 결합을 포함하고 있습니다. 역사적으로 ASO의 성공적인 개발은 기존 P(III) 기반 전략에 의존해 왔으며, 이 접근 방식에 내재된 많은 문제점들(공기와 수분에 대한 높은 민감도, 까다로운 공정, 그리고 무엇보다도 입체선택성 부족)을 안고 있습니다. 반면 PSI를 통해 가능해진 방법은 간단합니다. 먼저 P-O 결합을 직접 형성한 후, DCM 용매 내 3% DCA를 사용하여 탈보호하는 과정으로 이루어집니다.⁴ (그림 1)

PI – 키랄 메틸포스포네이트 및 맞춤형 포스핀으로 적용 범위 확대

포스포디에스터 결합에 대한 또 다른 중요한 변형은 메틸포스포네이트(MPO)를 형성하기 위한 알킬화입니다. 이 화합물들은 올리고뉴클레오티드에 높은 안정성을 부여하기 때문에 연구자들에게도 중요합니다. 이러한 결합을 효과적으로 형성할 수 있는 방법이 거의 없으며, 입체선택적으로 수행할 수 있는 방법은 전혀 없다는 점을 확인한 바란 연구실은 이를 가능하게 하는 시약인 인화합물 도입(PI 또는 Π)을 개발했습니다.5 또한 PI 시약을 사용하면 인산화물 링커에 존재하는 치환기를 연구자의 재량에 따라 원하는 수만큼 맞춤화할 수 있습니다. ASO 개발에 활용 가능하다는 점에서 가장 가치 있다고 평가되는 메틸화 PI 시약도 함께 제공합니다. 그러나 Baran 연구실은 PI 프레임워크를 통해 그리냐르 및 알킬리튬을 순차적으로 첨가함으로써 다양한 복잡한 포스핀을 생성할 수 있음을 관찰했는데, 이는 합성 화학자들에게 상당한 가치를 지닙니다. 이러한 이유로 당사는 치환기가 없는 PI 시약도 함께 제공합니다.

PSIO 및PSI2 – 광범위한 라세믹 및 비키랄 결합을 제공합니다

PSI 플랫폼이 기존 방법에 비해 제공하는 가장 중요한 개선점 중 하나는 입체선택성 향상이지만, 올리고뉴클레오티드 합성을 위한 포괄적인 솔루션을 제공하려면 라세믹 및 비키랄 결합의 포함도 필요합니다. 올리고뉴클레오티드에서 인산디에스터 결합을 대체하는 것이 종종 추가적인 이점을 제공하지만, 대부분의 올리고뉴클레오티드 연구는 여전히 천연 인산디에스터 결합의 형성 및 연구를 포함해야 합니다. 이에 PSI와 호환되는 효과적인 시약(PSIO)이 개발되어 이러한 결합을 쉽게 도입할 수 있게 되었다. 특히, 앞서 설명한 PI 시약과 마찬가지로PSIO 역시 단순하고 확장 가능한 방법으로 알코올의 인산화를 활성화시키는 것으로 관찰되어 합성 화학자에게도 관심을 끌고 있다.6 마지막으로, 포스포디티오 결합 역시 연구자들에게 상당한 관심을 받고 있는데, 이는 앞서 설명한 단일 치환 결합에서 볼 수 있는 안정성 이점의 상당 부분을 제공하면서도 최종 생성물에 입체중심을 도입하는 추가적인 복잡성을 피하기 때문이다. 이를 달성하기 위해PSI2가 개발되었으며, 기존의 P(III) 기반 방법이 존재하기는 하지만, 그 효능은 안정성 문제로 제한을 받는데,PSI2는 이러한 문제를 피할 수 있습니다.