Éléments constitutifs des dégradateurs de protéines
La dégradation protéique ciblée (TPD) est une approche novatrice utilisée dans la découverte de médicaments pour intervenir efficacement dans la voie de dégradation protéasomale des cellules et éliminer rapidement les protéines cibles de celles-ci. Cette stratégie offre la possibilité de développer de nouveaux traitements qui se distinguent considérablement des inhibiteurs classiques et permet même d’atteindre des cibles protéiques « non médicamenteuses » ainsi que des maladies difficiles à traiter.
Notre large gamme de modules de dégradation des protéines vous permet de générer facilement des bibliothèques de dégradateurs de protéines pouvant être criblées afin d’identifier ceux qui permettent une dégradation efficace de vos protéines cibles au sein des cellules. Nos dégradateurs de protéines, tels que les chimères de ciblage protéolytique (molécules PROTAC®), sont des molécules bifonctionnelles composées de trois éléments principaux :
- un ligand à une extrémité qui cible la protéine d’intérêt (POI)
- Un deuxième ligand à l’extrémité opposée qui se lie à une ligase E3
- Un agent de réticulation au milieu qui relie les deux extrémités
Products
Ressources connexes
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Webinaires connexes
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Gamme de modules de dégradation des protéines
Nos modules de dégradation des protéines sont des combinaisons des composants suivants :
- Des ligands ciblant la ligase E3 Cereblon (CRBN) ou von Hippel–Lindau (VHL)
- Des agents de réticulation de longueurs et de compositions variées
- Des sites de conjugaison réactifs avec les groupes fonctionnels courants
Tout ce dont vous avez besoin pour une dégradation ciblée réussie des protéines
La liaison simultanée de deux protéines par le dégradateur rapproche suffisamment la protéine cible (POI) pour que la polyubiquitination puisse avoir lieu sous l’action de l’enzyme E2 associée à la ligase E3, ce qui marque la POI pour qu’elle soit dégradée par le protéasome.
La conception précise des dégradateurs ciblés à petites molécules est cruciale pour une dégradation protéique réussie. Même de légères modifications des ligands et des agents de réticulation peuvent affecter la liaison à la protéine cible (POI) ou à la ligase E3. Ainsi, de nombreux analogues sont synthétisés, avec de légères variations de structure, puis criblés in vivo afin de déterminer le dégradateur optimal pour la dégradation de la cible.
Nos modules de dégradation constituent une collection de conjugués « agent de réticulation-ligand E3 » dotés d’un groupe fonctionnel pendulaire permettant une liaison covalente à un ligand cible, afin de rationaliser la synthèse. Étant donné que le même groupe fonctionnel est présent dans toute une série, un même ligand cible peut être conjugué simultanément à plusieurs modules de dégradation, ce qui facilite la création d’une bibliothèque et le criblage ultérieur.
Avantages de nos dégradateurs de protéines
- Compatibilité : les liaisons se conjuguent aux groupes fonctionnels courants présents sur les ligands cibles
- Conception des molécules : la diversité stratégique des combinaisons de liaisons et de ligands facilite la conception de dégradateurs ciblés
- Gain de temps lors de la synthèse : les conjugués ligand-agent de réticulation E3 réduisent le temps consacré à la synthèse des dégradateurs
- Création de bibliothèques : l’utilisation de modules de dégradation présentant le même site de conjugaison permet la génération simultanée de plusieurs dégradateurs via une synthèse parallèle
PROTAC® est une marque déposée d’Arvinas Operations, Inc., utilisée sous licence.