Fabricación de conjugados anticuerpo-fármaco
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son terapias que utilizan anticuerpos monoclonales (mAb) para administrar principios activos farmacéuticos altamente potentes (HPAPI) a las células diana. Los ADC constan de un anticuerpo monoclonal (mAb) conjugado con una carga útil mediante un enlazador estable. El enlazador garantiza que la carga útil permanezca unida al anticuerpo hasta que llegue al sitio diana, minimizando así la toxicidad fuera del objetivo. Aunque la mayoría de los ADC aprobados y los que se encuentran en fase de desarrollo se dirigen a diversas indicaciones oncológicas, estas complejas terapias son muy prometedoras para el tratamiento de otras enfermedades.
Debido a la complejidad de la fabricación de ADC, subcontratar a una CDMO con experiencia puede ser una decisión estratégica para sortear los retos de la producción de ADC, reducir los riesgos y acelerar los plazos hasta la clínica y el mercado.
Independientemente de si está considerando subcontratar a una CDMO o busca mejorar sus capacidades internas con materias primas de alta calidad y equipos a medida, estamos aquí para apoyarle en cada etapa de su proceso. Contáctenos para obtener más información sobre nuestras soluciones integrales diseñadas para satisfacer sus necesidades de fabricación de ADCs.
Desafíos del desarrollo y la fabricación de ADC
El desarrollo y la fabricación de ADC son más complejos que los de mAbs, ya que requieren importantes conocimientos técnicos y sólidas medidas de contención para mantener la seguridad de los operadores. Normalmente, se necesita experiencia en el desarrollo de HPAPI y moléculas grandes, química de enlazadores y conjugación, combinada con capacidades analíticas para caracterizar y demostrar la pureza, homogeneidad y estabilidad del producto ADC. Además, las suites de fabricación suelen contener equipos especializados diseñados para mitigar el riesgo de exposición de los operarios a las cargas útiles altamente citotóxicas.
El desarrollo satisfactorio y la producción constante de la molécula de ADC deseada dependen de varios factores, entre los que se incluyen:
- Conjugación: No debe afectar a la funcionalidad del mAb; puede ser no específica del sitio o específica del sitio, dependiendo del método de conjugación.
- Diseño del enlazador: Afecta a la estabilidad del ADC tras la administración al paciente, la eficiencia de la liberación de la carga útil en el lugar de destino, la farmacocinética, la eficacia y la toxicidad.
- Relación fármaco-anticuerpo (DAR): Debe alcanzarse el número medio deseado de HPAPI o moléculas de fármaco conjugadas con el mAb. Un DAR bajo puede reducir la eficacia del ADC, mientras que un DAR alto puede afectar negativamente a la estructura, estabilidad, unión a la diana y perfil de seguridad general del mAb.
- Purificación eficiente: Optimizada para eliminar de forma fiable los contaminantes relacionados con el proceso, los enlazadores residuales y la carga útil citotóxica HPAPI.
- Purificación coherente: Para mantener el efecto terapéutico deseado, para cualquier DAR dado debe haber una baja variabilidad en la composición del ADC.
- Contención fiable: Es fundamental en todo el flujo de trabajo de fabricación para mantener la seguridad del operador. Los sistemas de un solo uso proporcionan una solución flexible, segura y fiable para la fabricación satisfactoria de ADC.
- Formulación estable y segura: La administración parenteral requiere la selección de excipientes de alta calidad. La estabilidad, solubilización y administrabilidad de los ADC son necesarias para una eficacia terapéutica óptima.
A lo largo del proceso de fabricación de ADC, es fundamental seleccionar productos y tecnologías que garanticen una alta seguridad del operador, reduzcan el riesgo de contaminación y admitan una escalabilidad sin fisuras desde el desarrollo hasta la producción GMP. Los sistemas de un solo uso ofrecen una solución segura, reproducible y escalable, que permite altos rendimientos que cumplen los atributos de calidad deseados. La documentación exhaustiva sobre extraíbles y lixiviables del proveedor facilita la evaluación de riesgos y acelera su camino hacia una fabricación de ADC segura y satisfactoria.
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Flujo de trabajo
Conjugación
La carga útil HPAPI o los reactivos del complejo carga útil-enlazador se preparan normalmente por separado. Una conjugación satisfactoria optimiza la adición de reactivos, garantiza una mezcla adecuada con supervisión y control de la reacción de conjugación.
Más información sobre Fabricación de ADC: Conjugación
Depuración
La cromatografía y/o la filtración de flujo tangencial (TFF) se utilizan para purificar el ADC. El objetivo es eliminar especies no deseadas, como moléculas con un DAR indeseable, agregados, carga residual no conjugada y disolventes de reacción. Las cargas útiles conjugadas pueden promover la agregación del ADC, especialmente si son muy hidrófobas, lo que supone un reto adicional para la purificación.
Purificación de ADCs.
Purificación posterior y formulación final
Puede ser necesaria una purificación adicional para reducir los contaminantes e intercambiar el ADC al tampón de formulación. Mantener la solubilidad de los ADC es crucial, especialmente dada su hidrofobicidad típicamente alta. El uso de productos químicos de alta calidad como tampones, ajustadores del pH, tensioactivos, estabilizadores y excipientes reductores de la viscosidad favorece una purificación eficaz y una formulación final estable.
Filtración estéril
El ADC a granel formulado se filtra estérilmente antes de su llenado o envío para su llenado fuera de las instalaciones. La contención adecuada es fundamental para mantener la esterilidad del ADC a granel y garantizar la seguridad del operador frente a la carga útil HPAPI altamente tóxica.
Relleno Acabado
El fármaco ADC a granel se filtra estérilmente antes del llenado. Los conjuntos de filtración final y llenado bien diseñados pueden minimizar la pérdida de producto, maximizar el rendimiento del ADC y, al mismo tiempo, permitir la comprobación de la integridad del filtro y mantener la esterilidad y la contención necesarias para la seguridad del operario.
El ADC a granel se filtra antes del llenado de forma estéril.
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