Estrategias de formulación de productos sólidos

El desarrollo y la fabricación farmacéuticos se están alejando del concepto de «medicamentos superventas» para centrarse en satisfacer las necesidades de poblaciones de pacientes muy específicas. Al mismo tiempo, la eficiencia y la rentabilidad de los procesos son ahora más importantes que nunca. Las nuevas tecnologías están en auge y ofrecen nuevas oportunidades, así como el potencial de revolucionar los conceptos tradicionales de fabricación farmacéutica.

• La impresión 3D es una tecnología atractiva que permite la personalización y la fabricación bajo demanda, la flexibilidad en el perfil de liberación y la forma farmacéutica final, la digitalización y la formulación automatizada.
• Las características del principio activo (API) pueden influir en el rendimiento del proceso de fabricación y en la formulación final. Las tecnologías de plataformas de homogeneización de partículas pueden utilizarse para hacer frente a los polimorfos inestables y mejorar la fluidez, la compresibilidad y la homogeneidad de las partículas del principio activo, con el fin de permitir una formulación fiable y unos procesos de comprimido más eficientes.
• Aunque la fabricación por lotes tradicional está muy consolidada en la industria farmacéutica, presenta varios inconvenientes que limitan la eficiencia del proceso. En una época en la que la rapidez y la rentabilidad de los procesos son fundamentales, la fabricación continua puede constituir un enfoque más eficiente para la producción de dosis sólidas.
• Nuestra nueva herramienta basada en IA analiza un amplio espacio químico para predecir los coformadores óptimos para la cocristalización de su principio activo, lo que favorece un desarrollo más rápido de los medicamentos.

Los recubrimientos de comprimidos desempeñan un papel importante en la formulación de dosis sólidas, ya que ofrecen numerosas ventajas. Mejoran el aspecto, enmascaran colores o sabores desagradables, permiten diferenciar el producto de otros medicamentos, protegen el núcleo del comprimido de la humedad, modifican el comportamiento de liberación y facilitan la ingestión. El desarrollo de una formulación de recubrimiento y de un proceso que garantice un rendimiento óptimo requiere una gran experiencia. Además, la selección de los componentes del recubrimiento es un paso fundamental y hay que tener en cuenta las propiedades específicas de los materiales, así como las últimas novedades normativas.

• El recubrimiento de la forma farmacéutica sólida es un método muy eficaz para proteger el principio activo de los efectos ambientales y, al mismo tiempo, mejorar su aspecto. El alcohol polivinílico, como polímero formador de película, por ejemplo, proporciona una barrera eficaz contra el oxígeno y la humedad, lo que permite una buena estabilidad de la formulación farmacéutica.
• El dióxido de titanio (TiO₂) se utiliza ampliamente como colorante en los recubrimientos de comprimidos, y un aspecto blanco uniforme en todos los lotes mejora no solo la estética, sino también la adherencia del paciente al tratamiento. Las preocupaciones toxicológicas sobre el dióxido de titanio en forma de nanopartículas y su prohibición de uso en alimentos y suplementos nutricionales en la Unión Europea han suscitado un interés por alternativas adecuadas para su uso en productos farmacéuticos. Se han desarrollado alternativas viables al dióxido de titanio que permiten aumentar la opacidad de los recubrimientos en película, lo que contribuye a mitigar los riesgos normativos en el futuro.

A pesar de ser una de las formas farmacéuticas sólidas orales más utilizadas, la formulación de comprimidos puede resultar compleja, y existen varios métodos de fabricación que pueden emplearse. Los formuladores disfrutan de una mayor flexibilidad a la hora de seleccionar la mejor tecnología durante el desarrollo de la formulación, en función de su principio activo específico y de los requisitos de la formulación final. Descubre las técnicas más habituales para la fabricación de comprimidos —compresión directa, granulación en húmedo y granulación en seco— y sus respectivas ventajas e inconvenientes.

• Las ventajosas características fisicoquímicas de los excipientes de relleno de manitol modificados a nivel de partículas permiten una gran flexibilidad en los procesos de fabricación, incluso para formulaciones de dosis sólidas más complejas, como los principios activos (API) en dosis bajas y altas y los micronizados.
• El rendimiento de la comprimación en los procesos de granulación en seco depende en gran medida del tipo de excipiente utilizado. Existen varias opciones de manitol disponibles en el mercado que son adecuadas para la granulación en seco, entre ellas los grados de manitol secado por pulverización, granulado y cristalino. Explore la gama de tipos de manitol y los casos prácticos que describen en qué se diferencian. 
• La compresión directa es un proceso que ahorra tiempo y cuenta con menos pasos en comparación con la granulación húmeda, además de ser muy adecuado para principios activos sensibles. El uso de excipientes funcionales ayuda a superar las posibles limitaciones de la compresión directa asociadas a las diferencias en el tamaño de las partículas y a los niveles de dosis altos o bajos, que, de otro modo, podrían provocar la segregación y afectar a la uniformidad del contenido.

La mejora de la solubilidad es un reto clave en el desarrollo de formulaciones farmacéuticas, ya que un número cada vez mayor de principios activos (API) en fase de desarrollo presentan una baja solubilidad en agua. Existe una variedad de enfoques para mejorar la solubilidad que deben evaluarse en función del principio activo y de los requisitos específicos de la formulación, ya que no existe una solución única válida para todos los principios activos con baja solubilidad en agua. Las estrategias para mejorar la solubilidad suelen basarse en la clasificación del principio activo según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) o el más reciente Sistema de Clasificación de Desarrollabilidad (DCS), lo que da lugar a un enfoque personalizado para cada principio activo.

• Las propiedades fisicoquímicas de los API en forma sólida pueden modificarse y mejorarse mediante diferentes métodos de procesamiento de los API, como la formación de sales, los cocristales y la nanomolienda. Estos enfoques pueden mejorar muchas propiedades de los API, entre ellas la solubilidad, la procesabilidad, la estabilidad física y química, y la seguridad.
• Las formulaciones orales requieren que el principio activo sea soluble para garantizar una absorción suficiente en el organismo. Si el principio activo no se disuelve adecuadamente en el tracto gastrointestinal, no puede entrar en la circulación sistémica y no se producirá el efecto fisiológico deseado. Se pueden utilizar diversos enfoques para mejorar la solubilidad a través de la formulación, incluidas diferentes tecnologías de dispersión sólida.
  
  
  • En la extrusión en caliente (HME), se forma una dispersión sólida del principio activo en un excipiente polimérico mediante la mezcla y la fusión en el interior del cilindro calentado de la extrusora.
    
  • Se pueden utilizar excipientes inorgánicos, como la sílice mesoporosa, para formar una dispersión sólida mediante la adsorción del principio activo, normalmente en su estado amorfo, que presenta una mayor solubilidad.
    
  • El secado por pulverización crea una dispersión sólida mediante la evaporación rápida del disolvente de una solución de principio activo.
  • Se pueden utilizar potenciadores de la disolución para mejorar el rendimiento de los API cuya velocidad de disolución es limitada.
  • La sustitución de excipientes hidrofóbicos por excipientes hidrofílicos es otro enfoque para mejorar la solubilidad y el rendimiento de disolución de una formulación.
  • Además de su aplicación como contraión en las sales, la meglumina también puede utilizarse como excipiente funcional para aumentar la solubilidad del principio activo, mejorar su estabilidad y ajustar el valor del pH.

Son muchos los factores de la formulación de un medicamento que pueden afectar negativamente a la estabilidad del principio activo. Una menor estabilidad del principio activo puede traducirse en una reducción de la vida útil, una disminución de la eficacia o, en el peor de los casos, causar daños al paciente. Hay varias consideraciones que deben tenerse en cuenta a la hora de desarrollar una formulación o de abordar problemas de inestabilidad: ¿Es el principio activo sensible a factores ambientales como la luz, el calor o la humedad? ¿Es el principio activo propenso a sufrir inestabilidades provocadas por impurezas habituales de los excipientes, como los peróxidos o los azúcares reductores? ¿Es el principio activo incompatible con los métodos de formulación seleccionados?

• El uso de los excipientes adecuados para los núcleos de los comprimidos, las cápsulas y los sobres puede ayudar a proteger los principios activos del oscurecimiento debido a impurezas como los azúcares reductores y los peróxidos, de las inestabilidades provocadas por el calor o la humedad durante el proceso de granulación, y de las inestabilidades favorecidas por componentes higroscópicos de la formulación.

La liberación controlada de las formulaciones sólidas orales garantiza la adecuación entre el rendimiento del fármaco y las necesidades terapéuticas. Entre las ventajas de la liberación prolongada se incluyen una menor frecuencia de dosificación, una mayor comodidad para el paciente y un mejor cumplimiento terapéutico. En muchos casos, se requiere que el principio activo (API) tenga una eficacia de acción prolongada. A la hora de seleccionar excipientes para formulaciones de liberación prolongada, los fabricantes de medicamentos necesitan opciones que ofrezcan una fiabilidad y consistencia superiores, con una cinética de liberación que no se vea afectada por condiciones externas como el valor del pH.

• Los sistemas matriciales se utilizan ampliamente para controlar la liberación del fármaco debido a la sencillez de su proceso de formulación. A diferencia de las capas de recubrimiento que controlan la velocidad de liberación, una formulación matricial suele presentar un menor riesgo de liberación brusca de la dosis y de los efectos secundarios asociados. Un nuevo excipiente de liberación prolongada a base de alcohol polivinílico (PVA), con un tamaño de partícula y unas propiedades optimizados, proporciona una liberación constante y prolongada del fármaco durante largos periodos y resulta muy adecuado para los procesos de compresión directa gracias a su buena compresibilidad. Su naturaleza totalmente sintética permite un control riguroso de las propiedades y un rendimiento fiable de un lote a otro, lo que respalda los enfoques de «Calidad por Diseño» (QbD).

Los comprimidos bucodispersables (ODT) ofrecen comodidad y rapidez. Estos comprimidos están diseñados para disolverse rápidamente en la boca antes de ser tragados, sin necesidad de agua.

• La selección de excipientes específicos para los ODT es fundamental para garantizar la fabricación de comprimidos resistentes con fuerzas de compresión bajas, así como una desintegración y disolución rápidas.