Componentes básicos del degradador de proteínas
La degradación proteica dirigida (TPD) es un enfoque novedoso utilizado en el descubrimiento de fármacos para interferir de manera eficaz en la vía de degradación proteasómica de las células y eliminar rápidamente las proteínas diana de estas. Esta estrategia tiene el potencial de desarrollar nuevos tratamientos terapéuticos que difieren considerablemente de los inhibidores clásicos y resulta incluso viable para abordar dianas proteicas «imposibles de tratar con fármacos» y enfermedades difíciles de tratar.
Nuestra variada gama de componentes básicos para degradadores de proteínas le permite generar fácilmente bibliotecas de degradadores de proteínas que pueden someterse a cribado para lograr una degradación eficaz de sus proteínas diana en las células. Nuestros degradadores de proteínas, como las quimeras de orientación proteolítica (moléculas PROTAC®), son moléculas bifuncionales con tres componentes principales:
- Un ligando en un extremo que se une a la proteína de interés (POI)
- Un segundo ligando en el extremo opuesto que se une a una ligasa E3
- Un reticulante en el centro que une los dos extremos
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Gama de componentes básicos para degradadores de proteínas
Nuestros componentes básicos para degradadores de proteínas son combinaciones de los siguientes elementos:
- Ligandos dirigidos a la ligasa E3 Cereblon (CRBN) o von Hippel–Lindau (VHL)
- Agentes de reticulación de diversas longitudes y composiciones
- Sitios de conjugación con reactividad frente a grupos funcionales comunes
Todo lo necesario para una degradación proteica dirigida con éxito
La unión simultánea del degradador a dos proteínas acerca la proteína de interés (POI) lo suficiente como para que se produzca la poliubiquitinación a cargo de la enzima E2 asociada a la ligasa E3, lo que marca a la POI para su degradación a través del proteasoma.
El diseño preciso de los degradadores de moléculas pequeñas es crucial para el éxito de la degradación proteica. Incluso ligeras alteraciones en los ligandos y los reticulantes pueden afectar a la unión con la proteína objetivo (POI) o con la ligasa E3. Por ello, se sintetizan numerosos análogos, variando ligeramente cada estructura, y se criban en células para determinar el degradador óptimo para la degradación de la proteína objetivo.
Nuestros bloques de construcción de degradadores son una colección de conjugados de reticulante y ligando E3 con un grupo funcional colgante para el enlace covalente con un ligando diana, lo que agiliza la síntesis. Dado que el mismo grupo funcional está presente en toda la serie, un ligando diana puede conjugarse simultáneamente con varios bloques de construcción de degradadores, lo que facilita la generación de bibliotecas y el posterior cribado.
Ventajas de nuestros degradadores de proteínas
- Compatibilidad: los enlaces se conjugan con grupos funcionales comunes presentes en los ligandos diana
- Diseño de moléculas: la variedad estratégica de combinaciones de enlaces y ligandos facilita el diseño de degradadores de dianas
- Ahorro de tiempo en la síntesis: los conjugados de ligando E3 y enlazador reducen el tiempo dedicado a la síntesis de los degradadores
- Creación de bibliotecas: el uso de bloques de construcción de degradadores con el mismo sitio de conjugación permite la generación simultánea de varios degradadores mediante síntesis en paralelo
PROTAC® es una marca registrada de Arvinas Operations, Inc., y se utiliza bajo licencia.