표적 단백질 분해

PROTAC^®을 매개로 한 표적 단백질의 분해는 소분자를 이용한 기존의 점유 기반 억제 방식에 비해 여러 가지 장점을 제공합니다. 리드 화합물, 워헤드, 또는 억제제를 기반으로 개발된 분해제는 향상된 세포 반응과 표적 선택성을 보여줍니다. 분해제는 표적과 함께 제거되지 않고 재순환되므로, 더 낮은 용량에서도 촉매 작용을 발휘합니다. 마지막으로, 명확한 결합 동굴이나 활성 부위가 없어 기존 소분자로는 치료가 어렵다고 여겨지는 단백질 표적(약물화 불가능 표적, “undruggables”)의 약 80%에 대해, 친화도가 낮은 결합체들이 다양한 표적을 E3 리가제로 모집하는 능력을 통해 성공적인 분해제로 개발되었습니다. 부분적으로는 이러한 이유들로 인해, 단백질 분해제는 신약 개발의 새로운 기법으로 자리매김했으며 연구 도구로서도 유망한 미래를 가지고 있습니다.

단백질 분해제는 표적 단백질과 E3 리가제 모두와 동시에 상호작용하기 때문에, 그 설계는 결코 간단하지 않습니다. 표적 단백질의 분해를 선별하기 위해 PROTAC^® 라이브러리를 생성할 때 모듈식 접근법이 자주 채택됩니다. 이를 위해 E3 리간드, 표적 워헤드 및 링커의 전략적 조합을 합성하며, 특히 링커의 특성과 출구 벡터에 대한 관심이 점점 더 높아지고 있습니다. 표적 특이적 분해제 라이브러리의 각 구성 요소에 대해 세포 내 표적 단백질의 고갈 정도를 분석함으로써, 추가적인 최적화 및 특성 분석을 위한 단서를 확보합니다.

PROTAC^®은 Arvinas Operations, Inc.의 등록 상표이며, 라이선스 하에 사용됩니다.