校正、適格性確認、および妥当性確認

さまざまな品質等級を特徴づけ、区別する主な要素は、トレーサビリティ、安定性、均一性、および測定不確かさである。これらについては、以下でさらに詳しく評価する。

トレーサビリティ

標準物質を理解する上で極めて重要な概念が、計量学的トレーサビリティである。これは、ある物質の値が、途切れることのない測定の連鎖を通じて、世界的に認められた基本単位まで遡及可能であることを意味する。

認定標準物質（CRM）は、SI単位系にトレーサブルでなければならない。これらは、計量機関、あるいはISO 17034の認定を受けた商業的な標準物質製造業者によって製造される。なお、図1（左側）に示す低品質グレード、すなわち標準物質（RM）および分析用標準物質については、計量学的トレーサビリティは必須要件ではないことに留意されたい。

医薬品の品質管理においては、特定の薬典（USP、EP、BPなど）に規定された一次標準物質を使用しなければならない。あるいは、対応する薬典の一次標準物質にトレーサブルな二次標準物質または作業用標準物質も認められる。SIへのトレーサビリティは必須要件ではないが、薬典に規定された一次標準物質または二次標準物質は、薬典で定義されている対象の試験方法にのみ使用すべきである。

均一性

均一性は、標準物質（RM）にとって極めて重要な特性であり、物質のすべての単位にわたる一貫性を保証するものである。ISO 17034によれば、標準物質製造業者は、自社の標準物質の均一性に関する受入基準を規定し、その均一性を評価しなければならない。これには、均一性を評価するための適切なサンプリング手順が含まれる。均一な標準物質があれば、ユーザーはどの単位を使用しても信頼性が高く比較可能な結果を得ることができ、これは品質管理や分析法のバリデーションにおいて不可欠である。

安定性

安定性は、標準物質のもう一つの重要な特性である。安定性を確保するということは、標準物質の特性が、時間の経過とともに所定の限界内で一定に保たれることを意味する。これは、ユーザーが標準物質の認証値がその保存期間を通じて有効であり続けると信頼できる必要があるため、極めて重要である。これは通常、異なる温度条件下での試料のモニタリング（加速ストレス試験、実時間安定性試験）によって確保される。

測定の不確かさ

不確かさを理解し定量化することは、認証標準物質（CRM）の製造および使用において基本となる。標準物質製造業者は、不確かさの予算を策定し、認証値の不確かさを推定しなければならない。あらゆる測定にはある程度の不確かさが伴うため、また標準物質の利用者が真の値がどの範囲内に収まる可能性が高いかを知る必要があるため、これは極めて重要である。

全体的な不確かさに寄与するすべての要因を考慮する必要があり、これらはいわゆるフィッシュボーン図（石川図）を用いて視覚化することができます。

不確かさが適切に評価・報告されることで、ユーザーは特定の用途における標準物質の適合性について、十分な情報に基づいた判断を下すことができます。

トレーサビリティ、均質性、安定性、不確かさというこれら4つの重要な側面に対処することで、標準物質の製造業者は製品の品質と信頼性を確保し、ひいては科学や産業のさまざまな分野における正確かつ比較可能な測定を支えています。

以下の表は、参照物質のさまざまな品質グレードと、前述のパラメータに関する要件を示しています。前述のように、認定参照物質（CRM）は SI へのトレーサビリティが確保されている必要があり、その値は不確かさを伴って報告されなければなりません。また、安定性と均質性も評価されなければなりません。RM（参照物質）の品質グレードに対する要件はそれほど厳しくなく、計量学的トレーサビリティや不確かさの報告は必須ではありません。  分析用標準物質についても同様であり、安定性および均一性の試験は任意である。

医薬品用一次標準物質についても、値は不確かさを伴わずに報告され、SIへのトレーサビリティは求められません。

特に、当社のPHR製品は、1つ以上の薬局方一次標準物質の現在のロットにトレーサブルであるだけでなく、SIにトレーサブルな認証値も備えています。したがって、これらの製品は、医薬品二次標準物質であるだけでなく、認証標準物質でもあり、ISOおよび薬局方のいずれの文脈でも使用することができます。

試験目的に基づく標準物質の選定

適切な標準物質の選定は、試験結果の正確性が使用する標準物質の精度に左右されるため、試験所における試験用途にとって極めて重要です。標準物質の選定は、その都度行われる具体的な作業内容によって異なります。

機器の適格性評価や校正においては、トレーサビリティを確立し、維持する必要があります。選定された標準物質は、検査室がこれを達成する上で重要な役割を果たします。

日常的なシステム適合性試験においては、実用的で使いやすく、信頼性が高く、日常的な使用において費用対効果に優れた標準物質を選択することが重要です。

分析法のバリデーションにおいては、検査室の分析法が目的に適していることを実証するために、高精度かつ高正確な標準物質の使用が不可欠です。

同定確認およびスクリーニングの目的では、参照物質の重要な特性として、実証済みの真正性および確立された同定情報が挙げられます。

定量、アッセイ、または安定性評価を伴う用途では、安定性が高く正確な認定標準物質（CRM）が必要となります。

目的に適した標準物質の選定は、規制要件、入手可能性、試験用途の種類、精度レベル、試料マトリックスなど、いくつかの要因によって左右されることがあります。

補足情報：標準物質製造者（RMP）向けの主要なISO文書

以下に、ISO 17034に基づき認定を受けた標準物質製造事業者（RMP）が遵守しなければならない、または遵守することが推奨される手順を規定した関連ISO規格の概要を示します。当社は、世界3か所の製造拠点においてISO 17034の認定を取得しています。

ISO 17034 - 標準物質製造者の能力に関する一般要求事項

• 目的：本規格は、RMPの能力および一貫した運営に関する一般要件を規定する主要な規範文書です。
• 適用範囲：本規格は、認定標準物質（CRM）を含む、あらゆる種類の標準物質（RM）を対象としています。
• 利点：ISO 17034を導入することで、製造業者は品質、精度、および一貫性に対する取り組みを実証し、ユーザーの信頼を築き、規制要件を満たすことができます。認定を受けるにはISO 17034の遵守が必須ですが、その他の規格は必須ではありませんが、RMPがISO 17034の要件を満たす上で役立ちます。

ISOガイド30 - 標準物質 — 選定された用語および定義

目的：本ガイドは、標準物質およびそれに関連する概念に関する基本的な定義と用語を提供し、この分野における明確かつ一貫したコミュニケーションを確保することを目的としています。 

ISO 33401:2024（旧 ISO ガイド 31） - 標準物質 — 証明書、ラベルおよび添付文書の記載事項

• 目的：この文書は、標準物質の証明書およびラベルに記載しなければならない情報を概説するものである。これにより、標準物質の特性および使用目的に関する包括的かつ標準化された情報が提供されることが保証される。 

ISO 33403:2024（旧 ISO ガイド 33） - 標準物質 — 使用に関する要求事項および推奨事項

• 目的：本規格は、測定方法の精度および正確性の評価、品質管理、物質への値の割り当て、校正、および慣用スケールの確立を含む測定プロセスにおいて、標準物質（RM）、特に認定標準物質（CRM）を使用する際のグッドプラクティスについて記述する。

ISO 33405:2024（旧 ISO ガイド 35） - 標準物質 — 特性評価および均一性・安定性の評価に関するアプローチ

• 目的：本ガイドは、特性評価、均質性および安定性の評価に関する原則、ならびに認定値および不確かさの割り当てに使用される統計的原則を含め、標準物質の認定に関わるプロセスに関する枠組みを提供する。 

ISO 33406:2024 定性的特性を有する標準物質の製造に関するアプローチ

• 目的：本文書は、標準物質（RM）の製造に関する以下の側面について概念を示すものである：均一性の評価；安定性の評価および対象特性に関連する潜在的な安定性問題に伴うリスクの管理；標準物質の特性の特性評価および値の割り当て；認定値の不確かさの評価；認定値の計量トレーサビリティの確立。