응집체 탐지 및 제거
단일클론항체(mAb)와 같은 생물학적 제제는 생산 과정에서 단백질 응집이 발생하기 쉽습니다. 응집은 생산 환경에 문제를 야기하여 정제 공정의 효율성에 영향을 미칩니다. 더 중요한 것은, 이는 환자에게 약물 안전성 문제를 야기할 수 있다는 점입니다. 응집체가 높은 수준으로 존재할 경우 환자의 면역계를 과도하게 자극하여 부작용을 유발할 수 있습니다. 이러한 이유로, 의약품 내 응집체 수준은 핵심 품질 특성으로 간주되며, 상류 및 하류 공정 전반에 걸친 응집체 관리는 바이오 제조업체들이 중점을 두는 분야입니다.
응집체는 영구적이거나 가역적으로 결합된 다수의 단백질 분자(다량체)가 서로 결합하여 형성됩니다. 결합된 단백질 분자의 수는 최소 2개에서 다수까지 다양합니다.
응집체 관리는 상류 공정에서의 클론 선별에서 시작되어, 하류 공정에서는 포획 크로마토그래피 단계에서의 용출을 세심하게 제어하고, 낮은 pH 조건에서 진행되는 바이러스 불활성화 단계에서의 배양 과정을 통해 지속됩니다. 집합체 형성을 최소화하기 위해 부형제 및 안정제를 사용할 수 있으며, 다운스트림 크로마토그래피 공정은 집합체를 효율적으로 제거하는 데 활용됩니다. 바이러스 여과와 같은 일부 다운스트림 공정의 효율성은 집합체의 존재 여부에 따라 크게 영향을 받을 수 있으며, 배치 간 변동성을 최소화하고 공정 견고성을 높이기 위해 흡착식 예비 여과가 자주 사용됩니다.
응집체 형성을 최소화하기 위한 접근 방식은 다음과 같습니다:
- 분자 및 세포주 조작
- 공정 소모품 및 부형제의 신중한 선정
- 공정 매개변수의 최적화 및 제어
응집체를 최소화하면 공정 효율이 향상되며, 이는 유연성과 시장 출시 속도가 점점 더 중요해지고 있는 시점에서 특히 의미가 있습니다.
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워크플로우
상류
업스트림 공정은 세포주 개발로 시작되며, 세포 수확에 이르기까지의 모든 단계를 포함하며, mAb 생산량을 극대화하기 위해 세포 밀도와 제품 역가를 높이는 것을 목표로 합니다.
하류
세포 수확부터 바이알에의 최종 충진에 이르기까지, 다운스트림 바이오 공정 전반에 걸쳐 가장 중점을 두는 부분은 정제 과정이며, 동시에 생물부하를 관리하고 바이러스 안전성을 확보함으로써 환자에게
의약품 안전성에 대한 신뢰를 제공하는 데 있습니다.
최종 여과 및 충진
의약품의 최종 충진 공정은 무균성, 무결성, 청결성, 작업 안전성 및 효율성에 관한 엄격한 요건을 충족해야 합니다.
바이러스 안전성
“예방, 탐지, 제거”라는 원칙에 기반한 바이러스 안전 관리 체계는 위험 분석과 원료의 신중한 선정, 원료 및 공정 중간체에 대한 광범위한 검사, 그리고 다운스트림 공정에서 바이러스 저감 단계의 이행을 결합한 것입니다.
생물학적 오염 관리
모든 mAb 생산 공정은 미생물 오염의 위험이 있으므로, 이러한 위험을 완화하기 위한 관리 전략을 포함한 공정 설계와 공정 관리를 보장하기 위한 생물부하 모니터링이 필요합니다.