タンパク質分解酵素の構成要素
標的タンパク質分解（TPD）は、創薬において、細胞のプロテアソーム分解経路に効果的に介入し、標的タンパク質を細胞から迅速に除去するための新しいアプローチです。この戦略は、従来の阻害剤とは大きく異なる新しい治療薬の開発につながる可能性を秘めており、「創薬困難」とされるタンパク質標的や治療が困難な疾患へのアプローチにも有効です。
当社の多様なタンパク質分解剤ビルディングブロックのポートフォリオを活用すれば、細胞から標的タンパク質を効果的に分解できるタンパク質分解剤のライブラリを容易に構築し、スクリーニングを行うことが可能です。プロテオリシス・ターゲティング・キメラ（PROTAC®分子）などの当社のタンパク質分解剤は、以下の3つの主要な構成要素からなる二機能性分子です：
- 一方の端にある、標的タンパク質（POI）を認識するリガンド
- 反対側の端にある、E3リガーゼに結合する第2のリガンド
- 中央に位置し、両端を結合させる架橋剤
Products
関連リソース
- 標的タンパク質分解のための分解物ビルディングブロック
タンパク質分解誘導化合物ビルディングブロックは、標的リガンドと共有結合するペンダント基を持つクロスリンカー-E3リガンド複合体です。
タンパク質分解酵素ビルディングブロック製品群
当社のタンパク質分解酵素ビルディングブロックは、以下の構成要素の組み合わせから成ります：
- E3リガーゼであるセレブロン（CRBN）またはフォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）を標的とするリガンド
- 長さや組成の異なる架橋剤
- 一般的な官能基と反応性を持つ結合部位
標的タンパク質の分解を成功させるために必要なすべて
2つのタンパク質へのデグレーダーの同時結合により、POI（標的タンパク質）が十分に接近し、E3リガーゼに関連するE2酵素によるポリユビキチン化が起こります。これにより、POIはプロテアソームを介した分解の対象としてマークされます。
低分子標的分解剤の精密な設計は、タンパク質分解を成功させるために不可欠です。リガンドや架橋剤のわずかな変化でさえ、POIやE3リガーゼへの結合に影響を与える可能性があります。そのため、各構造をわずかに変化させた多くの類似体が合成され、細胞内でスクリーニングが行われ、標的分解に最適な分解剤が特定されます。
当社のデグレーダー・ビルディングブロックは、合成を効率化するために、標的リガンドと共有結合するための側鎖官能基を持つ、架橋剤-E3リガンド複合体のコレクションです。一連の化合物に同じ官能基が存在するため、1つの標的リガンドを複数のデグレーダー・ビルディングブロックに同時に結合させることができ、ライブラリの容易な構築とその後のスクリーニングが可能になります。
当社のタンパク質分解剤の利点
- 互換性：リンカーは、標的リガンド上に存在する一般的な官能基に結合します
- 分子設計：リンカーとリガンドの組み合わせを戦略的に多様化することで、標的デグラダーの設計を支援します
- 合成時間の短縮：E3リガンド-架橋剤複合体は、デグラダー合成に要する時間を短縮します
- ライブラリ構築：同一の結合部位を持つデグラダー構成要素を使用することで、並列合成により複数のデグラダーを同時に生成することが可能
PROTAC®はArvinas Operations, Inc.の登録商標であり、ライセンスに基づき使用されています。