固体制剂策略

药品研发与生产正逐渐摆脱“重磅药物”的概念，转向满足特定患者群体的需求。与此同时，工艺效率和工艺经济性如今比以往任何时候都更为重要。新技术正蓬勃兴起，不仅带来了新的机遇，还可能颠覆传统的制药理念。

• 3D打印是一项极具吸引力的技术，它能够实现个性化和按需生产，在释放性能和最终剂型方面提供灵活性，并推动数字化和配方自动化。
• 活性药物成分（API）的特性会影响生产工艺和最终制剂的性能。颗粒均质化平台技术可用于解决多晶型不稳定问题，并改善API的流动性、压制性和颗粒均匀性，从而实现可靠的配方设计和更高效的压片工艺。
• 尽管传统批量生产在制药行业已非常成熟，但其存在若干缺陷，导致工艺效率受限。在速度和工艺经济性至关重要的当下，连续生产可能是固体制剂生产的一种更高效的方法。
• 我们基于人工智能的新工具可对广阔的化学空间进行筛选，预测适合您活性药物成分共结晶的最佳共结晶剂，从而加速药物研发进程。

片剂包衣在固体制剂配方中发挥着重要作用，因为它具有诸多优势。包衣能改善外观、掩盖难看的颜色或难闻的味道、与其他药品区分开来、保护片芯免受潮湿影响、调节释放特性，并提高吞服便利性。开发能确保最佳性能的包衣配方和工艺需要深厚的专业知识。此外，包衣组分的选定是一个关键步骤，必须考虑材料的特定性质以及最新的监管动态。

• 对固体制剂进行包衣是一种高效的方法，既能保护活性药物成分（API）免受环境因素的影响，又能同时改善其外观。例如，作为成膜聚合物的聚乙烯醇可提供有效的氧气和水分阻隔层，从而确保药物制剂具有良好的稳定性。
• 二氧化钛（TiO₂）作为片剂包衣中的着色剂被广泛使用，各批次间均匀的白色外观不仅提升了美观度，还提高了患者的依从性。 针对纳米级二氧化钛的毒理学担忧，以及欧盟对其在食品和营养补充剂中使用的禁令，促使业界开始关注适用于药品的合适替代品。目前已开发出可行的二氧化钛替代方案，这些方案能提高薄膜包衣的不透明度，有助于降低未来的监管风险。

尽管压片是应用最广泛的口服固体制剂之一，但其制备过程仍具挑战性，且可采用多种生产方法。在制剂开发过程中，配方设计师可根据具体的活性药物成分（API）及最终制剂要求，灵活选择最合适的技术。本文将介绍片剂生产的常见工艺——直接压片、湿法制粒和干法制粒，以及它们各自的优缺点。

• 经过颗粒工程处理的甘露醇填充辅料具有优越的物理化学特性，即使对于低剂量、高剂量及微粉化活性药物成分等更具挑战性的固体制剂配方，也能在生产工艺中提供极大的灵活性。
• 干法制粒工艺中的压片性能在很大程度上取决于所使用的辅料类型。市面上有多种适用于干法制粒的甘露醇产品，包括喷雾干燥型、颗粒型和结晶型甘露醇。了解各类甘露醇的特性，并通过案例研究了解它们之间的差异。 
• 与湿法制粒相比，直接压片是一种节省时间且步骤更少的工艺，也非常适合敏感的活性药物成分。使用功能性辅料有助于克服直接压片因颗粒大小差异及高/低剂量水平而可能带来的局限性，否则这些因素可能会导致成分分离，并影响含量均匀性。

提高溶解度是药物制剂开发中的关键挑战，因为研发管线中水溶性差的活性药物成分（API）数量日益增多。目前有多种提高溶解度的方法，但必须根据具体API及制剂要求进行评估，因为对于水溶性差的API，并不存在通用的解决方案。 提高溶解度的策略通常基于根据生物药剂学分类系统（BCS）或较新的可开发性分类系统（DCS）对活性药物成分（API）进行的分类，从而为每种API制定量身定制的解决方案。

• 通过盐制备、共晶和纳米研磨等不同的活性药物成分加工方法，可以改变和改善固态活性药物成分的理化性质。这些方法可改善活性药物成分的多种特性，包括溶解度、可加工性、理化稳定性及安全性。
• 口服制剂需要活性药物成分具有足够的溶解性，才能在体内充分吸收。如果活性药物成分无法在胃肠道中充分溶解，就无法进入全身循环，从而无法实现预期的生理效果。可以通过多种制剂方法提高溶解性，包括不同的固体分散技术。
  
  
  • 在热熔挤出（HME）工艺中，通过在加热的挤出机筒内进行混合和熔融，形成活性药物成分在聚合物药物载体中的固体分散体。
    
  • 无机药物载体（如介孔二氧化硅）可通过吸附活性药物成分（通常处于溶解性更好的非晶态）来形成固体分散体。
    
  • 喷雾干燥通过快速蒸发 API 溶液中的溶剂来形成固体分散体。
  • 可使用溶出促进剂来提高溶出速率受限的 API 的性能。
  • 用亲水性辅料代替疏水性辅料是提高制剂溶解度和溶出性能的另一种方法。
  • 除了作为盐中的反离子外，甲基鲁米宁还可以用作功能性辅料，以提高 API 的溶解度、改善 API 的稳定性并调节 pH 值。

药物制剂中的许多因素都可能对活性药物成分（API）的稳定性产生负面影响。API 稳定性的降低可能会导致保质期缩短、疗效降低，或者在最坏的情况下对患者造成伤害。 在开发制剂或处理不稳定性问题时，必须考虑以下几点：活性药物成分是否对光、热或湿度等环境因素敏感？活性药物成分是否容易因过氧化物或还原糖等常见辅料杂质而引发不稳定性？活性药物成分是否与所选制剂方法不相容？

• 在片芯、胶囊和袋剂中选用合适的辅料，有助于保护活性药物成分免受以下因素的影响：由还原糖和过氧化物杂质引起的褐变；造粒过程中因热或湿气引发的不稳定性；以及吸湿性制剂组分加剧的不稳定性。

口服固体制剂的控释技术可确保药物性能与治疗需求相匹配。缓释制剂的优势包括减少给药频率、提高患者便利性以及提高依从性。在许多情况下，需要活性药物成分（API）具有长效作用。在为缓释制剂选择辅料时，药品制造商需要能够提供卓越可靠性和一致性，且释放动力学不受pH值等外部条件影响的辅料选项。

• 基质系统因其简单的制备工艺而被广泛用于控制药物释放。与速率控制包衣层相比，基质制剂通常能降低剂量突释及相关副作用的风险。 一种基于聚乙烯醇（PVA）、粒径和性能均经过优化的新型缓释辅料，可在较长时间内提供稳定、持续的药物释放，且因其良好的可压性，非常适合直接压片工艺。其完全合成的特性使得性能可严格控制，且批次间性能稳定可靠，支持“基于设计的质量”（QbD）方法。

口腔崩解片（ODT）具有方便快捷的特点。这类药片的设计使其能在吞咽前在口腔内快速溶解，无需用水送服。

• 针对ODT量身定制的辅料选择至关重要，这既能确保在较低的压制力下生产出结构稳固的片剂，又能保证其快速崩解和溶解。