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ウイルスベクターの特性評価と生物安全性

遺伝子治療や遺伝子改変細胞治療の開発者は、世界中の患者に命を救う治療法を提供しています。臨床試験向けの新しい製品が登場するにつれ、患者への投与に先立ち、安全上の懸念を未然に防ぐためには、生物安全性試験や特性評価が不可欠です。また、製造プロセスや商品化における課題を特定し、緊急に必要とされる治療法を迅速かつ安全に、確かな自信を持って市場に投入することも極めて重要です。

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臨床用および市販用の遺伝子治療薬におけるバイオセーフティ試験および特性評価試験を示す図

遺伝子治療製品の独特な性質上、アデノ随伴ウイルス（AAV）、レトロウイルス／レンチウイルス、あるいはアデノウイルスといったウイルスベクターに対して、従来の試験や特性評価の手法を常に適用できるとは限りません。開発者は、新規治療法の同一性、効力、安全性、および安定性を徹底的に分析するために、定型的な手法とカスタマイズされた手法を組み合わせています。手法の完全な開発とバリデーションには、開発期間の延長が伴うことが一般的です。

最近導入された、革新的でより柔軟性の高い「プラットフォーム」アプローチにより、開発者はスピードとカスタマイズ性のバランスをより適切に取ることができるようになりました。例えば、BioReliance®の遺伝子治療サービスでは、世界中の規制当局への申請に採用されてきた、あらかじめ開発済みのアッセイを提供しています。これらのアッセイは、特定のパラメータ（対象遺伝子など）のカスタマイズが可能となるよう開発・バリデーションされており、これによりバリデーションプロセスを効率化することができます。 開発者は、こうした機会を検討し、プラットフォーム・アプローチが市場投入までの期間をどのように短縮できるかを学ぶことができます。

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原材料

多くの新しい治療法、特に細胞治療においては、製造工程からヒト由来または動物由来の製品を排除することは極めて困難です。これらの材料が製造工程で使用される場合、外来性病原体の存在がないことを確認するために、徹底的な検査を行うことが不可欠です。

細胞バンク

生物学的製剤の製造に使用される細胞バンクは、生物学的製剤に関する規制ガイドラインに従って徹底的に特性評価され、外来性病原体の存在がないことを確認するための試験を受けなければなりません。この試験には、細胞種の確認、細菌、真菌、マイコプラズマ、場合によってはマイコバクテリアの検査、広範囲のウイルス検査および特定のウイルスに対する検査、ならびにレトロウイルスに対する検査が含まれる場合があります。

未精製バルク

トランスフェクトされた産生細胞を含む場合のある未精製バルク原料の検査には、同定の確認を含める必要があり、対象遺伝子の確認が行われる場合もある。また、この段階でベクターの力価を測定すべきである。複製能を有するウイルスベクターが存在しないことも確認しなければならない。この原料に対しては、微生物（細菌、真菌、マイコプラズマなど）の検査に加え、外来ウイルスに対する広範囲の特異性検査が適切である。

製造工程のクリアランス

従来のバイオ医薬品や非エンベロープ型ウイルスベクター（AAVやアデノウイルスなど）とは異なり、レトロウイルスやレンチウイルスなどのエンベロープ型ウイルスベクターについては、その製造プロセスにおけるウイルス除去を主張することはできない。製品に悪影響を及ぼすことなく、潜在的なウイルス汚染物質を分離または不活化することは不可能である。 一方、非エンベロープ型ウイルスベクターの製造工程には、ウイルスの不活化および除去工程を組み込むことが可能であり、多くの場合、そのような工程においてウイルスの低減を主張することができます。

精製バルク

精製バルクには、対象遺伝子の確認やAAV血清型の確認など、同一性の検証を含める必要があります。この段階では、感染性力価、ゲノム力価、および効力の定量が適切です。また、微生物汚染および複製能を有するベクターが存在しないことも確認する必要があります。残留製品や製造工程由来の不純物が存在しないことの検証も推奨されます。

最終製品

最終ベクター製品の同一性を確認しなければならない。この試験には、対象遺伝子の塩基配列決定、感染力力価、ゲノム力価、および効力試験が含まれる場合がある。無菌性およびエンドトキシン濃度についても分析すべきである。さらに、ベクターの凝集、pH、浸透圧、外観、および微粒子を含む最終製品の特性を決定すべきである。

ワークフロー

医療従事者が家族に遺伝子治療について説明している様子

遺伝子治療用製剤の製造

遺伝子治療の台頭により急速な技術革新が進んでいるが、メーカー各社は新治療法を市場に投入するにあたり、複雑な課題に直面している

長方形の胴体で表されるウイルスベクターの上流工程処理装置は、角が丸く、中央に楕円形の開口部があります。アンテナは、先端に小さな円が付いたまっすぐな垂直線で構成されています。

上流工程において適切な判断を下すことは、ウイルスベクターの力価だけでなく、下流工程、スケジュール、および規制当局の承認にも影響を及ぼします。

「ウイルスベクターのダウンストリーム処理」は、白い背景を背景に、長方形の胴体、太くて短い脚、頭頂部にアンテナを備えたミニマルなロボットの紫色の線画です。

効率的なウイルス精製プロセスは、収率の向上、患者への投与までの時間の短縮、および製造コストの削減につながります

これは、ウイルスベクターの製造における、使い捨ての無菌ろ過システムによるプロセスです。

商業的に実現可能な遺伝子治療法を開発するには、応用面および規制面における高度な専門知識が求められる

これは3つの瓶が載ったコンベアベルトで、真ん中の瓶には、ウイルスベクターの受託開発・製造（CDMO）企業から供給された液体が機械によって充填されています。

CDMOとの提携は、臨床パイプラインの推進と商業化の成功において極めて重要な役割を果たしています

関連サービス
ウイルスベクターCTDMOサービス
Millipore® CTDMOサービスは、細胞・遺伝子治療の進展に向けたウイルスベクターの開発および製造を提供しています。