항체-약물 접합체 제조

고활성 의약품 성분을 전달하는 데 사용되는 항체-약물 복합체(ADC)를 묘사한 일러스트레이션

항체-약물 접합체(ADC)는 단일클론항체(mAb)를 이용하여 고효능 활성 성분(HPAPI)을 표적 세포에 전달하는 치료제입니다. ADC는 안정적인 링커를 통해 페이로드와 접합된 단일클론항체(mAb)로 구성됩니다. 이 링커는 페이로드가 표적 부위에 도달할 때까지 항체에 결합된 상태를 유지하도록 하여, 비표적 독성을 최소화합니다. 승인된 대부분의 ADC와 개발 중인 ADC는 다양한 암 적응증을 표적으로 하지만, 이러한 복합 치료제는 다른 다양한 질환 치료에도 상당한 가능성을 보여주고 있습니다.

ADC 제조의 복잡성으로 인해 경험이 풍부한 CDMO에 아웃소싱하는 것은 ADC 생산의 어려움을 극복하고 위험을 줄이며 임상 및 시장 출시 일정을 앞당기기 위한 전략적인 결정이 될 수 있습니다.

CDMO에 아웃소싱을 고려 중이시든, 고품질 원료와 맞춤형 장비를 통해 사내 역량을 강화하고자 하시든, 머크는 귀사의 프로세스 전 단계에서 지원을 제공합니다. 귀사의 ADC 제조 요구 사항을 충족하도록 설계된 머크의 포괄적인 솔루션에 대해 자세히 알아보시려면 머크로 문의해 주십시오.

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ADC 개발 및 제조의 과제

ADC의 개발 및 제조는 mAb보다 더 복잡하며, 작업자의 안전을 유지하기 위해 상당한 기술적 전문성과 강력한 격리 조치가 필요합니다. 일반적으로 HPAPI 및 고분자 개발, 링커 화학, 접합에 대한 전문 지식과 더불어 ADC 제품의 순도, 균일성 및 안정성을 규명하고 입증할 수 있는 분석 역량이 필요합니다. 또한, 제조 시설에는 일반적으로 작업자가 고세포독성 페이로드에 노출될 위험을 완화하기 위해 설계된 특수 장비가 구비되어 있습니다.

원하는 ADC 분자의 성공적인 개발과 일관된 생산은 다음과 같은 여러 요인에 달려 있습니다:

접합: mAb의 기능성에 영향을 주어서는 안 되며, 접합 방법에 따라 비특이적 또는 특이적 접합이 가능합니다.
링커 설계: 환자에게 투여된 후의 ADC 안정성, 표적 부위에서의 페이로드 방출 효율, 약동학, 효능 및 독성에 영향을 미칩니다.
항체-약물 비율(DAR): mAb에 접합된 HPAPI 또는 약물 분자의 목표 평균 수치를 달성해야 합니다. 낮은 DAR은 ADC의 효능을 저하시킬 수 있는 반면, 높은 DAR은 mAb의 구조, 안정성, 표적 결합 및 전반적인 안전성 프로파일에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.
효율적인 정제: 공정 관련 오염 물질, 잔류 링커 및 세포독성 HPAPI 페이로드를 안정적으로 제거하도록 최적화되어야 합니다.
일관된 정제: 원하는 치료 효과를 유지하기 위해, 주어진 DAR에 대해 ADC 조성의 변동성이 낮아야 합니다.
신뢰할 수 있는 격리: 작업자의 안전을 유지하기 위해 제조 워크플로우 전반에 걸쳐 매우 중요합니다. 일회용 시스템은 성공적인 ADC 제조를 위한 유연하고 안전하며 신뢰할 수 있는 솔루션을 제공합니다.
안정적이고 안전한 제형: 비경구 투여에는 고품질 부형제의 선택이 필요합니다. 최적의 치료 효능을 위해서는 ADC의 안정성, 용해성 및 투여 용이성이 요구됩니다.

ADC 제조 공정 전반에 걸쳐 작업자의 안전을 보장하고, 오염 위험을 줄이며, 개발 단계부터 GMP 생산 단계까지 원활한 확장성을 지원하는 제품과 기술을 선택하는 것이 매우 중요합니다. 일회용 시스템은 안전하고 재현 가능하며 확장 가능한 솔루션을 제공하여, 목표 품질 특성을 충족하는 높은 수율을 지원합니다. 공급업체로부터 제공되는 추출물 및 용출물에 대한 포괄적인 문서는 위험 평가를 용이하게 하며, 성공적이고 안전한 ADC 제조를 위한 과정을 가속화합니다.

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작업 흐름

mAb 제조

mAb의 제조 과정에는 화학적 또는 효소적 반응을 통한 수정이 포함될 수 있습니다. 이 단계에서는 mAb와 링커 간의 예비 접합을 수행할 수 있으며, 이를 위해서는 반응을 세심하게 모니터링하고 제어해야 합니다.

mAb 개발 및 제조를 위한 머크의 첨단 솔루션에 대해 자세히 알아보세요: 단일클론 항체

생체접합

HPAPI 페이로드 또는 페이로드-링커 복합체 시약은 일반적으로 별도로 준비됩니다. 성공적인 생체접합을 위해서는 시약 첨가 과정을 최적화하고, 생체접합 반응을 모니터링 및 제어하면서 적절한 혼합이 이루어지도록 해야 합니다.

자세히 알아보기: ADC 제조: 접합

정화

ADC를 정제하기 위해 크로마토그래피 및/또는 접선 유동 여과(TFF)가 사용됩니다. 그 목적은 바람직하지 않은 DAR을 가진 분자, 응집체, 잔류 비결합 링커-유효부하, 반응 용매와 같은 원치 않는 성분을 제거하는 것입니다. 특히 친수성이 매우 낮은 경우, 결합된 유효부하는 ADC의 응집을 촉진할 수 있어 정제에 있어 또 다른 난제가 됩니다.

자세히 알아보기: 항체-약물 접합체(ADC) 제조: 정제

추가 정제 및 최종 제형화

불순물을 제거하고 ADC를 제형 완충액으로 교체하기 위해 추가적인 정제 과정이 필요할 수 있습니다. 특히 ADC는 일반적으로 친수성이 매우 낮기 때문에 용해성을 유지하는 것이 매우 중요합니다. 완충액, pH 조절제, 계면활성제, 안정제, 점도 저하 부형제와 같은 고품질 화학 물질을 사용하면 효율적인 정제와 안정적인 최종 제형 확보에 도움이 됩니다.

자세히 알아보기: 생체분자 제형